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Pharmakotherapie

Psychopharmakon


Ein Psychopharmakon (Plural: Psychopharmaka) ist eine psychoaktive Substanz, die als Arzneistoff genutzt wird. Sie beeinflusst die neuronalen Abläufe im Gehirn und bewirkt dadurch eine Veränderung der psychischen Verfassung.

Psychopharmaka werden in der Regel zur Behandlung von verschiedenen psychischen Störungen eingesetzt. Heute stehen für diesen Zweck ungefähr 120 Wirkstoffe zur Verfügung. Die Wirkung der meisten Psychopharmaka wurde zufällig an Patienten beobachtet – und nicht durch systematische Forschung entdeckt. Viele Substanzen sind lediglich Abwandlungen (Analoga) der chemischen Grundstruktur (Pharmakophor) bereits bekannter Wirkstoffe.

Psychopharmakon leitet sich ab von altgriechisch ψυχή psychḗ, „Seele“, und altgriechisch φάρμακον phármakon, „Arzneimittel“. Vermutlich benutzte im Jahr 1920 der amerikanische Pharmakologe David Israel Macht diese Wortneuschöpfung zuerst im heute gebräuchlichen Sinne. Ab etwa 1950 verbreitete sich der Begriff zunehmend im Zusammenhang mit den Substanzen Chlorpromazin und Imipramin in der psychiatrischen Fachliteratur.


Geschichte

Die moderne Psychopharmakologie wurde durch den Psychiater Emil Kraepelin begründet.
Im Jahr 1883 veröffentlichte er die Arbeit Über die Einwirkung einiger medikamentöser Stoffe auf die Dauer einfacher psychischer Vorgänge. Kraepelin führte wichtige methodische Neuerungen wie Placebo-Kontrolle und die systematische Untersuchung von Dosierungsvarianten ein.

Der eigentliche Durchbruch erfolgte im Jahr 1949 mit der Entdeckung der antimanischen Wirkung von Lithium
und 1952 mit der Entdeckung des Chlorpromazin zur Behandlung von Psychosen.
1957 folgte die Entdeckung von Imipramin zur Behandlung der unipolaren Depression
1958 dann die Entdeckung des Haloperidol

Klassifikation

Die Einteilung der Psychopharmaka kann nach sehr unterschiedlichen Gesichtspunkten vorgenommen werden. Ein Klassifikationskriterium könnte zum Beispiel die Ähnlichkeit in der chemischen Struktur sein. Am häufigsten werden Psychopharmaka jedoch nach ihrem klinischen Anwendungsbereich eingeteilt. Vorteilhaft ist daran der direkte Praxisbezug, hat aber den Nachteil, dass eine Reihe von Substanzen nicht eindeutig klassifiziert werden können. Zum Beispiel können viele Benzodiazepin-Derivate sowohl als Tranquilizer wie auch als Schlafmittel eingesetzt werden.

Eingeteilt nach dem angestrebten therapeutischen Effekt ergeben sich folgende Gruppen:

Antidepressiva wirken stimmungsaufhellend und antriebssteigernd
Antipsychotika (Neuroleptika) wirken bei Halluzinationen und Wahn antipsychotisch (den Realitätsverlust bekämpfend)
Anxiolytika haben eine angst- und spannungslösende Wirkung
Hypnotika wirken schlafanstoßend oder schlaffördernd
Antidementiva (Nootropika) sollen altersbedingtem geistigen Abbau und Demenz entgegenwirken
Phasenprophylaktika (Stimmungsstabilisierer) wirken gegen das Wiederauftreten zukünftiger Krankheitsphasen bei affektiven und schizoaffektiven Psychosen
Psychostimulantien steigern Aufmerksamkeitsspanne und Wachheit
Das Antideliranz Clomethiazol wird eingesetzt beim Alkoholentzug und bekämpft Entzugserscheinungen
Antiparkinsonmittel beeinflussen die neuronale Aktivität beim Parkinsonsyndrom



Fast alle Psychopharmaka wirken auf die Funktionen des Gehirns ein, indem sie Einfluss auf die chemische Signalübertragung am synaptischen Spalt nehmen. Dabei ahmen einige Psychopharmaka die Funktion des physiologischen Transmitters nach und reizen den Rezeptor der nachfolgenden Nervenzelle (Agonisten). Andere verhindern, dass der physiologische Transmitter den Rezeptor erreichen kann, indem sie den Rezeptor blockieren (Antagonisten). Wiederum andere erhöhen die Konzentration des physiologischen Transmitters im synaptischen Spalt, indem sie den enzymatischen Abbau blockieren (Enzymhemmer) oder die Aufnahme des Transmitters nach erfolgter Signalübertragung in die ursprüngliche Nervenzelle verhindern (Wiederaufnahmehemmer). Dadurch wird der Transmitter nicht mehr aus dem synaptischen Spalt entfernt, was zu der Erhöhung der Konzentration führt. Eine Veränderung der Konzentrationen des Transmitters kann auch dadurch erreicht werden, dass die Autorezeptoren der erregten Nervenzelle, welche für die Menge des freigesetzten Transmitters oder dessen Syntheserate verantwortlich sind, beeinflusst werden.

Durch Hemmung oder Aktivierung werden die durch die biogenen Neurotransmitter vermittelten Funktionen des Gehirns beeinflusst. Um die Funktionen des Gehirns gezielt beeinflussen zu können, ist es notwendig, dass Psychopharmaka nur einige wenige spezifische Abläufe beeinflussen. Dies ist nur dann möglich, wenn entweder die Rezeptorendichte sich in den einzelnen Hirnarealen stark unterscheidet oder aber das Psychopharmakon in einen biochemischen Mechanismus eingreift, der in einem Hirnareal funktionell relevant, in den anderen jedoch irrelevant ist. Auch wenn über die molekularen pharmakologischen Mechanismen der Psychopharmaka gute Kenntnisse bestehen, so können die klinischen Wirkungen wie Änderungen der Erlebnisfähigkeit, Emotionalität, Vigilanz oder motorischen Aktivität oft nur hypothetisch erklärt werden. Die Grundlagen psychischer Vorgänge und psychopathologischer Prozesse sind oft noch unklar.
Spezielles
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Einigen psychischen Erkrankungen liegen mutmaßlich Veränderungen des Neurotransmitterstoffwechsels zugrunde, insbesondere Dysbalancen der Monoamine Dopamin, Noradrenalin und Serotonin. Dazu kommen jedoch auch noch neurophysiologische Veränderungen (z. B. der Dichte und der Sensibilität von Rezeptoren und intrazellulären Strukturen). Man geht davon aus, dass diese Veränderungen teils Ursache (z. B. genetisch bedingt) und teils Folge (z. B. durch Drogenkonsum) der jeweiligen psychischen Erkrankung sind, oder eine Mischung aus beidem.

Einige Psychopharmaka-Anwendungen zielen eher darauf ab, den veränderten Neurotransmitterhaushalt (die „Software“) zu normalisieren, während andere sich mehr auf die Neujustierung physiologischer Effektorstrukturen (die „Hardware“) richten.
Wirkstoffspiegel

Bei den meisten Psychopharmaka wird ein gleichmäßig hoher Wirkstoffspiegel im Körper angestrebt. Um ein Fließgleichgewicht zu erreichen, müssen folgende Punkte beachtet werden:

Dosierungsintervall
Dosis
Plasmahalbwertszeit

Gründe für stark abweichende Plasmaspiegel können sein:

Non-Adherence bzw. Verweigerung oder Falschanwendung des Medikaments
unterschiedliche Arzneimittelstoffwechsel, insbesondere am Cytochrom P-450-System aufgrund genetischer Polymorphismen
Induktion oder Hemmung des Cytochrom-P450-Systems aufgrund gleichzeitig verabreichter Arzneimittel oder Nahrungsbestandteile. Dies kommt besonders häufig dann vor, wenn weitere psychoaktive Substanzen verabreicht werden oder wenn aufgrund einer internistischen Krankheit eine weitere Medikamentation erforderlich ist


Eine Überprüfung, ob die Medikation korrekt dosiert ist, ist durch Plasmaspiegelbestimmung möglich, welche vor allem im stationären Bereich bei Neuroleptika und Antidepressiva durchgeführt wird. Patienten mit zu niedrigem Plasmaspiegel können hierdurch vor Unwirksamkeit der Therapie bewahrt werden. Patienten mit zu hohem Plasmaspiegel können vor Intoxikationen und unerwünschten Nebenwirkungen geschützt werden. Unabhängig davon ist bei Psychopharmaka zu beachten, dass einige Patienten bereits bei sehr niedrigem Plasmaspiegel reagieren, während andere erst bei sehr hohem Plasmaspiegel die gleiche gewünschte Wirkung erreichen.
Unerwünschte Wirkungen

Als unerwünschten Wirkungen eines Psychopharmakons können z. B. auftreten:[1]

physische oder psychische Abhängigkeit
Toleranzentwicklung und Gewöhnungseffekte
Beeinflussung des Schlafverhaltens
Wechselwirkung mit anderen Arzneistoffen
Reboundeffekt
Gedächtnisstörungen
schwankende Wirksamkeit
Wirkung auf Herz, Leber, Niere
Atemdepression
Einschränkung der Fahrtüchtigkeit


Anwendung und Rechtliches

In § 1906 Absatz 4 BGB ist vorgeschrieben, dass bei Verabreichung eines Medikaments mit sedierender Wirkung ohne den Hauptzweck der Medikamentengabe der Heilung des Patienten eine betreuungsrechtliche Genehmigung vorliegen muss. Damit ist die medikamentöse Ruhigstellung der mechanischen Fixierung gleichgestellt.[2] Freiheitsentziehende Maßnahmen wie Bettgitter, Fixierungen, Zimmereinschlüsse oder sedierende Medikamente über einen längeren Zeitraum hinweg bedürfen einer richterlichen Genehmigung durch das Betreuungsgericht. Gerechtfertigt sind Zwangsmaßnahmen wie medikamentöse Ruhigstellung durch Psychopharmaka nur dann, wenn eine Selbst- oder Fremdgefährdung des Patienten vorliegt. Das kann zum Beispiel bei dementen Menschen der Fall sein, die aus der Wohnung oder einem Heim entweichen und orientierungslos umherirren. Die medizinische Notwendigkeit der Verordnung von Psychopharmaka muss von einem Arzt geprüft und überwacht werden. Das Pflegepersonal darf die Medikamente nach ärztlicher Anordnung verabreichen und muss die Medikamentengaben täglich dokumentieren.[3]

Der medizinische Dienst der Krankenkassen hat für 2014 ermittelt, dass von damals 1,1 Millionen Demenzkranken 240.000 Patienten zu Unrecht mit Psychopharmaka behandelt worden seien.[2]

Das Amtsgericht München hat 2014 die "Initiative München, Psychopharmaka in Alten- und Pflegeheimen" ins Leben gerufen. Ziel ist, besser über den "rechtlich und medizinisch verantwortungsvollen Einsatz" von sedierenden Medikamenten zu informieren und die Zusammenarbeit aller beteiligter Stellen zu verbessern.[4]


Kritik

Gefahren ergeben sich, wenn Psychopharmaka zur Ruhigstellung zum Beispiel in Altersheimen oder zum Zudecken von normalen Alltagsproblemen eingesetzt werden, etwa durch Begünstigung einer potentiell tödlichen Infektion bei längerer „Ruhigstellung“. Darüber hinaus kann es problematisch sein, wenn Beruhigungsmittel (Tranquilizer) den für eine Psychotherapie notwendigen Leidensdruck reduzieren. In der Vergangenheit kam es gehäuft zu einer missbräuchlichen Anwendung von Tranquilizern, was die Psychopharmakotherapie in der Öffentlichkeit in Misskredit brachte.[5][6]


Literatur

Einführungen

Klaus Aktories u. a.: Psychopharmaka – Pharmakotherapie psychischer Erkrankungen. In: Derselbe, Ulrich Förstermann, Franz Hofmann, Klaus Starke (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 11., überarbeitete Auflage. Urban & Fischer, München/Jena 2013, ISBN 978-3-437-42523-3, S. 293–328.
Hippius Benkert: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. Springer, Berlin 2010, ISBN 978-3-642-13043-4.
Carola Burkhardt-Neumann: Wegweiser Psychopharmaka. Wirkstoffe für die Seele. Zenit, München 2005, ISBN 978-3-928316-23-1.
Asmus Finzen: Medikamentenbehandlung bei psychischen Störungen. Einführung in die Therapie mit Psychopharmaka. 14. Auflage. Psychiatrie-Verlag, Bonn 2004, ISBN 3-88414-372-7.
Nils Greve, Margret Osterfeld, Barbara Diekmann: Umgang mit Psychopharmaka. Ein Patienten-Ratgeber. Balance Buch+Medien, Bonn 2007, ISBN 978-3-86739-002-6.

Geschichte

Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, ISBN 3-927408-82-4.
Frank Hall: Psychopharmaka – ihre Entwicklung und klinische Erprobung: zur Geschichte der deutschen Pharmakopsychiatrie von 1844–1952. Kovac, Hamburg 1997.
David Healy: The Antidepressant Era. 3. Auflage. Harvard University Press, Cambridge 2000.
H.-U. Melchert: Einnahme von Psychopharmaka. In: H. Hoffmeister, B. Bellach (Hrsg.): Die Gesundheit der Deutschen. Ein Ost-West-Vergleich von Gesundheitsdaten. In: RKI-Hefte. Nr. 7, Robert Koch-Institut, Berlin 1995, ISBN 3-89606-008-2.
Johannes Pantel, Gisela Bockenheimer-Lucius u. a.: Psychopharmakaversorgung im Altenpflegeheim. Eine interdisziplinäre Studie unter Berücksichtigung medizinischer, ethischer und juristischer Aspekte. Lang, Frankfurt 2006, ISBN 3-631-55095-2 (= Reihe Frankfurter Schriften zur Gesundheitspolitik und zum Gesundheitsrecht).

Nachschlagewerke für Synonyme, INN und systematische Stoffnamen

Walter Pöldinger, François Wider: Index Psychopharmacorum. Huber, Bern/Stuttgart/Toronto 1990, ISBN 3-456-81770-3 (englisch, deutsch, französisch, italienisch, spanisch).



Einzelnachweise
1) F. L. Tornatore et al: Unerwünschte Wirkungen von Psychopharmaka. Thieme, Stuttgart/New York 1991, ISBN 3-13-754601-X.
2) Justiz in Bayern
3) beta Institut gemeinnützige GmbH: betanet - Demenz > Freiheitsentziehende Maßnahmen - Soziales & Recht. Abgerufen am 15. November 2017.
4) Pressemitteilung 47/2014 - Bayerisches Staatsministerium der Justiz. Abgerufen am 15. November 2017.
5) Kritische Betrachtung der Verordnungspraxis: Cornelia Krause-Girth: Schein-Lösungen. Psychiatrie-Verlag, Bonn 1989, ISBN 3-88414-099-X.
6) Zur Kritik vgl. etwa auch Pädagoge: Unter Psychopharmaka. Psychotherapie oder Beeinflussung? In: Co’med. Fachmagazin für Complementär-Medizin (BRD). Band 3, 1997, Nr. 5, S. 20 f.

(Quelle: https://de.wikipedia.org/wiki/Psychopharmakon abgerufen am 15.06.2019)

Antidepressivum

Ein Antidepressivum oder Thymoleptikum ist ein Arzneimittel aus der Klasse der Psychopharmaka, das vornehmlich in der Behandlung von Depressionen verwendet wird. Antidepressiva können darüber hinaus aber auch bei einer Vielzahl von anderen psychischen Störungen eingesetzt werden. Weitere Anwendungsgebiete sind z. B.[1][2]


Zwangsstörungen und Panikattacken,
einige Angststörungen oder Phobien, die posttraumatische Belastungsstörung,
Essstörungen, chronische Schmerzen und Entzugssyndrome,
Schlafstörungen und das prämenstruell-dysphorische Syndrom.

Mit über 1,4 Milliarden DDD (definierte Tagesdosis) waren Antidepressiva 2016 in Deutschland die mit Abstand am häufigsten ambulant verordnete Gruppe von Psychopharmaka.[3]

Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Antidepressiva ist stark abhängig vom Schweregrad der Erkrankung. Während bei mildem und mäßigem Schweregrad die Wirksamkeit fehlend bis gering ist, ist sie bei schwerer Depression deutlich.[4][5] Bei den schwersten Formen profitieren bis zu 30 % der behandelten Patienten über die Placeborate hinaus von Antidepressiva.[6] Metaanalysen weisen darauf hin, dass antidepressive Medikamente in ihrer Wirksamkeit von Patient zu Patient große Unterschiede zeigen und in manchen Fällen eine Kombination verschiedener Medikamente Vorteile haben kann.[7][8] Die aktuelle S3-Leitlinie weist darauf hin, dass in der Wahrnehmung der (Fach-)Öffentlichkeit die Wirksamkeit von Antidepressiva eher überschätzt wird, da Studien, in denen das Antidepressivum besser als Placebo abschnitt, sehr viel häufiger in Fachjournalen publiziert werden, als solche, in denen das Antidepressivum Placebo nicht überlegen war.[6]

Die verschiedenen Antidepressiva unterscheiden sich hinsichtlich ihres Wirkungsprofils. So können sie neben einer stimmungsaufhellenden Wirkung auch antriebssteigernde (thymeretische), antriebsneutrale oder antriebsdämpfende sowie beruhigende (sedierende) und angstlösende (anxiolytische) Wirkungen entfalten. Die häufigsten Nebenwirkungen der Antidepressiva betreffen das Herz-Kreislauf-System, das Nervensystem und die Sexualität. Auch hier können zwischen einzelnen Antidepressiva beträchtliche Unterschiede bestehen.

Bei einer Vielzahl von Antidepressivatypen entfaltet sich die volle Wirkung erst nach einigen Tagen bis Wochen kontinuierlicher Einnahme. Grund dafür dürfte die neurophysiologische Anpassung des Gehirngewebes sein, die eine gewisse Zeit beansprucht. Dazu gehören Veränderungen in der Empfindlichkeit und Häufigkeit von Rezeptoren und ähnlicher Strukturen. Die dauerhafte Besserung tritt demnach vermutlich indirekt aufgrund zellulärer Anpassungsprozesse unter konstantem Wirkstoffspiegel auf.

In der Praxis werden bei mittelschweren bis schweren depressiven Perioden Antidepressiva als gleichwertig mit einer Psychotherapie angesehen, dies beruht auf verschiedenen psychometrischen Studien und schlägt sich in einer Nationalen Leitlinie nieder. Bei schweren Depressionen wird eine Kombination von Psychotherapie und antidepressiver Medikation empfohlen. Sie können bei schweren Depressionen eine Psychotherapie erst ermöglichen, da in diesen Fällen die, als Voraussetzung einer erfolgreichen Therapie, notwendige Ansprechbarkeit oft nicht gegeben ist. Andererseits bewirkt anscheinend die Psychotherapie auch, dass eine Pharmakotherapie besser möglich ist, indem psychotherapeutisch behandelte Patienten ihre Medikamente regelmäßiger einnehmen.[9][6]

Die Grundlagenforschung an Mäusen fand in neuerer Zeit Hinweise darauf, dass Antidepressiva ihre Wirksamkeit nicht nur über ihren Einfluss auf die Verschaltung von Nerven (via Neurotransmitter), sondern möglicherweise zu einem Teil auch durch die Erhöhung des Wachstumsfaktors BDNF im Gehirn entfalten.[10][11][12]

Einteilung der Antidepressiva

Trizyklische Antidepressiva

Trizyklische Antidepressiva, kürzer Trizyklika, leiten ihren Namen (trizyklisch – von griech.: drei Ringe) von der dreifachen Ringstruktur dieser Wirkstoffe ab. Strukturelle und damit auch neurophysiologische Unterschiede zeigen sich in der Substitution und in den Seitenketten dieser Aromate. Das erste trizyklische Antidepressivum Imipramin wurde 1956 von Ciba-Geigy entwickelt. Als weitere Substanzen folgten zum Beispiel Clomipramin und Amitriptylin. Sie greifen in mehrere Neurotransmittersysteme gleichzeitig ein, indem sie die Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin hemmen und auf Acetylcholin-, Histamin- oder auch Adrenozeptoren wirken. Daher sind bei trizyklischen Antidepressiva auch die Nebenwirkungen vielfältig.

Traditionell werden Trizyklika nach dem (vereinfachten) Kielholz-Schema in drei Grundtypen eingeteilt:

Stoffe vom Amitriptylin-Typ wirken eher beruhigend (dämpfend) und sind besonders zur Behandlung der agitiert-ängstlichen Depression geeignet;
Stoffe vom Imipramin-Typ sind antriebsneutral und wirken vor allem stimmungsaufhellend, sie können sowohl zur Behandlung des agitiert-ängstlichen als auch des gehemmt-depressiven Depressionstypus eingesetzt werden;
Stoffe vom Desipramin-Typ wirken eher wachmachend bzw. antriebssteigernd, sie sind besonders zur Behandlung der gehemmt-depressiven Depression geeignet.

Diese Einteilung stammt aus einer Zeit, als das Wissen um Neuro-Rezeptoren, Neurotransmitter und deren Wirkmechanismen noch relativ gering war[13] und Antidepressiva nach Zielsymptomen eingeteilt wurden. Heute werden auch die trizyklischen Antidepressiva anhand ihrer Wirkung auf die Monoamin-Neurotransmittersysteme in die folgenden vier Gruppen eingeteilt, wobei zu beachten ist, dass für die Einordnung in eine der Gruppen das hauptsächlich beeinflusste System maßgeblich ist, die anderen Neurotransmittersysteme aber immer in unterschiedlichem Maße (von kaum bis erheblich, je nach Substanz) mitbeeinflusst werden:

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI, auch SSRI)
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NRI)
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)
trizyklische Antidepressiva mit andersartigem oder ungesichertem Wirkmechanismus (TZA)

Wegen dieser nicht selektiven Wirkung werden die trizyklischen Antidepressiva den nicht selektiven Monoamin-Wiederaufnahmehemmern (englisch: non selective monoamino reuptake inhibitors, NSMRI, deutsch Nichtselektive Monoamin-Reuptake-Inhibitoren) zugerechnet.

Beispiele für trizyklische Wirkstoffe sind: Doxepin, Imipramin, Clomipramin, Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Trimipramin, Opipramol.

Einige trizyklische Antidepressiva (zum Beispiel Clomipramin) sind bei Angst- und Panikstörungen wirksam und werden auch in der Behandlung von Zwangsstörungen eingesetzt. Manche Trizyklika, vor allem Amitriptylin und Clomipramin, werden in der Schmerztherapie bei neuropathischen oder anderen chronischen Schmerzen eingesetzt. Die schmerzlindernde Wirkung kommt vermutlich durch noradrenerge Aktivierung des absteigenden schmerzhemmenden Systems im Zentralnervensystem zustande und hängt nicht mit der antidepressiven Wirkung zusammen.

Die trizyklischen Antidepressiva sind struktur-chemisch verwandt mit den trizyklischen Neuroleptika. Je nach der dreidimensionalen Konformation des trizyklischen Ringsystems wirken die Substanzen entweder antidepressiv oder dämpfend: Sind die Ringe nahezu eben zueinander angeordnet, ist die neuroleptische Wirkung wahrscheinlicher, sind sie stark gegeneinander verwinkelt, so ist die antidepressive Wirkung wahrscheinlicher.

Bei den tetrazyklischen Antidepressiva (TetraCA) wird durch den vierten Ring die räumliche Struktur der anderen drei Ringe positiv zugunsten der antidepressiv wirksamen Konformation stabilisiert. Die tetrazyklischen Antidepressiva sind sowohl in ihrer Wirkung als auch Struktur den trizyklischen sehr ähnlich; einige Substanzen (zum Beispiel Maprotilin) beeinflussen insbesondere das Noradrenalin stärker. Trotz ihrer engen Verwandtschaft zu den Trizyklika werden sie nicht einfach unter diesen subsumiert und in der Praxis auch nicht in eine eigene Gruppe der Tetrazyklika zusammengefasst. Vielmehr werden sie in die Gruppe Noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum eingeordnet oder – wie im Falle von Maprotilin – als Einzelsubstanz stehen gelassen. Maprotilin kann jedoch wirkungsmäßig den trizyklischen Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern zugeordnet werden.

Aufgrund ihrer Nebenwirkungen (Mundtrockenheit, Sehstörungen, Kreislaufstörungen, Herzrhythmusstörungen, delirante Zustandsbilder und Vergiftungen) sind Trizyklika heutzutage selten Mittel der ersten Wahl. Man greift jedoch bei schweren und/oder chronischen Fällen auf sie zurück, etwa wenn die Patienten nicht auf neuere, vegetativ verträglichere Substanzen (vor allem SSRI) ansprechen. Dann stellen Trizyklika eine Alternative in der medikamentösen Therapie dar. Ältere Menschen und Männer scheinen besonders gut auf TZA anzusprechen.[14]

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI)

Trizyklische SRI wirken vor allem als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Wirkstoffe sind: Clomipramin.

Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NRI)

Trizyklische NRI wirken vor allem als Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Wirkstoffe sind: Desipramin, Lofepramin, Nortriptylin. Daneben noch Maprotilin – als Trizyklikum aufgefasst.

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)

Trizyklische SNRI wirken vor allem als Serotonin-und-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Wirkstoffe sind: Amitriptylin, Dibenzepin, Doxepin, Imipramin.

TZA mit unsicherem Wirkmechanismus

Trimipramin ist ein trizyklischer Wirkstoff, bei dem die hauptsächliche monoaminerge Wirkkomponente noch nicht sicher geklärt werden konnte.

Genotoxisches Potential der TZA

Einige trizyklische Antidepressiva führten bei der Fruchtfliege zu Erbgutschäden und erhöhen nach neuen Studien möglicherweise das Brustkrebsrisiko. Dazu zählen: Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Trimipramin sowie weitere in Deutschland nicht zugelassene trizyklische Antidepressiva.[15]

Bei anderen trizyklischen Antidepressiva konnte kein mutagenes oder karzinogenes Potential nachgewiesen werden. Dazu zählen Amitriptylin und andere, jedoch in Deutschland nicht zugelassene Wirkstoffe.[15]

Selektive Wiederaufnahmehemmer

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Die SSRI blockieren speziell die Rezeptoren, die für die Wiederaufnahme des Botenstoffes Serotonin zuständig sind. Die durch Eingriff in weitere Transmittersysteme verursachten Nebenwirkungen der trizyklischen Antidepressiva spielen bei der SSRI-Behandlung eine entsprechend geringere Rolle.

Wirkstoffe dieser Gruppe sind zum Beispiel Fluvoxamin, Fluoxetin, Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Paroxetin und Vortioxetin, wobei letztgenanntes einen sogenannten "multimodalen Wirkmechanismus" besitzt und somit gleichzeitig an fünf verschiedene Serotonin-Untereinheiten effektiv ist.[16] Mehrere Medikamente dieser Gruppe werden auch zur Behandlung von Angststörungen, Panikattacken, Zwangsstörungen und Bulimie[17] eingesetzt.

SSRI sind die am häufigsten eingesetzten Antidepressiva. Die Wirkung der SSRI auf das depressive Syndrom ist abhängig von der Schwere der Erkrankung. So ist bei leichtgradigen Depressionen häufig keine statistisch nachweisbare Überlegenheit gegenüber der Gabe von Scheinmedikamenten (Placebo) festzustellen. Bei schwerer ausgeprägten Depressionen hingegen sprechen etwa 50–75 % der Patienten auf ein SSRI an, während etwa 25–33 % der Patienten auf Placebo ansprechen.[18]

Schon kurz nach Einführung der ersten Wirkstoffe dieser Gruppe wurde über gewalttätiges Verhalten und Suizide unter SSRI-Medikation berichtet; eine möglicherweise suizidalitätssteigernde Wirkung dieser Substanzen ist bislang weder gesichert noch widerlegt. Beim Absetzen von SSRI nach längerer Einnahme kann sich ein Absetzsyndrom entwickeln. Eine Abhängigkeit von SSRI entsprechend der DSM-IV-Definition ist aber nicht bekannt.

Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNARI, SNRI)

Die NARI hemmen den Transporter, der Noradrenalin nach erfolgter Signalübertragung natürlicherweise wieder zu den Speicherplätzen zurückbefördert. Noradrenalin verbleibt länger am Wirkort, und seine Wirksamkeit als Signalüberträger steigt. Wirkstoffe dieser Gruppe sind zum Beispiel Reboxetin und Viloxazin. Anwendungsgebiete sind akute depressive Erkrankungen, darunter mit Antriebsstörungen einhergehende Depressionen. Viloxazin wurde im Juli 2006 vom Markt genommen. Reboxetin hingegen ist in Deutschland weiterhin auf dem Markt. Jedoch müssen die gesetzlichen Krankenkassen die Kosten für Medikamente mit dem Wirkstoff Reboxetin seit 1. April 2011 nicht mehr tragen.[19] Die Kosten muss der Patient nun selbst bezahlen, falls die Krankenkasse des Patienten keine Ausnahme macht.[20]

Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (DRI, DARI)

Amineptin ist seit 2005 gemäß BtMG (D) nicht mehr verschreibungsfähig.[21] Es war die einzige verschreibungsfähige, arzneilich als Antidepressivum verwendete Substanz, die eine Abhängigkeit auslösen konnte. Weitere DRI sind Nomifensin und Medifoxamin, die aber wegen starker Nebenwirkungen mittlerweile nicht mehr gebräuchlich sind.

Selektive Serotonin-/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI)

chemical structure of the SNRI drug venlafaxine
Die chemische Struktur von Venlafaxin.

Die Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Einsatzgebiete sind Depressionen und Angststörungen.

Wirkstoffe sind Venlafaxin, Duloxetin und Milnacipran.

Selektive Noradrenalin-/Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (SNDRI)

Die NDRI hemmen die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin. Einsatzgebiete sind Depressionen, vor allem bei Antriebsschwäche, und Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS).

Die bisher einzigen Wirkstoffe in dieser Klasse sind Bupropion, Amineptin und Methylphenidat, wobei letzterer Wirkstoff für die antidepressive Therapie keine Zulassung hat.

Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer/MAOI/RIMA)

MAO-Hemmer wirken durch eine Blockade der Monoaminoxidase Enzyme. Diese Enzyme bauen normalerweise Monoamine wie Serotonin, Noradrenalin und Dopamin ab und verringern dadurch deren Verfügbarkeit zur Signalübertragung im Gehirn.

MAO-Hemmer werden in selektiv oder nichtselektiv sowie reversibel oder irreversibel unterteilt. Selektive Inhibitoren der MAO-A (z. B. Moclobemid, reversibel) hemmen nur den Typ A der Monoaminoxidase. Sie zeigen eine antidepressive Wirkung und sind meist gut verträglich. Selektiv MAO-B-hemmende Wirkstoffe (z. B. Selegilin, Rasagilin, beide irreversibel) werden in erster Linie in der Parkinson-Behandlung eingesetzt. Nichtselektive MAO-Hemmer (z. B. Tranylcypromin, irreversibel) hemmen MAO-A und MAO-B und sind wirksam bei Depressionen und Angststörungen. Irreversible MAO-Hemmer binden die MAO-A bzw. MAO-B dauerhaft. Um diese Wirkung aufzuheben, muss das betroffene Enzym vom Körper erst neu gebildet werden, was Wochen dauern kann. Reversibilität bedeutet, dass das Medikament nur schwach an die MAO bindet, und MAO-A bzw. MAO-B spätestens mit dem Abbau des Medikaments wieder intakt frei gibt.

Patienten, die nichtselektive, irreversible MAO-Hemmer einnehmen, müssen eine strenge, tyraminarme Diät halten. Denn in Verbindung mit dem Verzehr bestimmter Lebensmittel (z. B. Käse und Nüssen) kann die Einnahme von nichtselektiven irreversiblen MAO-Hemmern zu einem gefährlichen Blutdruckanstieg führen. Außerdem muss zwischen der Einnahme eines irreversiblen MAO-A-Hemmers und einem anderen Antidepressivum eine Wartezeit eingehalten werden, um schwerwiegende Interaktionen zu vermeiden (zum Beispiel das Serotonin-Syndrom). Deswegen werden heute nach Möglichkeit reversible MAO-A-Hemmer (Reversible Inhibitor of Monoaminooxidase A, RIMA) als Antidepressiva angewendet, etwa Moclobemid. Dieses gilt als gut wirksam und frei von diesen Nebenwirkungen. Nicht-selektive MAO-Hemmer haben zudem eine stärkere noradrenerge Wirkung[22] als selektive MAO-A Hemmer, was erklären könnte, dass sie verglichen mit RIMA und SSRI als wirksamer gelten. Moclobemid und Tranylcypromin werden in etwa gleich oft verschrieben.[23]

Andere Arten von Antidepressiva

Noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum (NaSSA)

Diese tetrazyklischen im Englischen Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants (NaSSA) heißenden Wirkstoffe sind Antagonisten an präsynaptischen Auto-Rezeptoren des Alpha-2 Adrenozeptortyps und bewirken dadurch eine verstärkte Ausschüttung von Noradrenalin. Zudem sind sie Antagonisten an spezifischen Serotoninrezeptoren, meist 5-HT2A und 5-HT2C. Meist wirken sie als H1-Antihistaminika sedierend. Sie werden bei Depressionen (besonders bei Hemmung, Gewichtsverlust, Schlafstörung und Ängsten), teilweise werden NaSSA auch als Schlafmittel eingesetzt. Wirkstoffe: zum Beispiel Mirtazapin und Mianserin.

Serotonin-Antagonist-und-Wiederaufnahmehemmer (SARI)

Diese im Englischen Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor (SARI) heißenden Wirkstoffe sind Antagonisten an Serotoninrezeptoren, meist (5-HT2A). Zudem sind sie meist Antagonisten des Alpha-1 Adrenozeptortyps. Ein Wirkstoff aus dieser Gruppe ist das Trazodon. Es wird eingesetzt zur Behandlung von Depressionen unterschiedlicher Ätiologie mit oder ohne Angstkomponente, anhaltenden Schlafstörungen bei Depressionen sowie zur Behandlung von im Rahmen von Depressionen auftretenden erektilen Dysfunktionen ohne schwerwiegende organische Ursachen.

Glutamerge Modulation

Tianeptin hat eine modulierende Wirkung auf glutamerge NMDA- und AMPA-Rezeptoren und scheint auf diese Weise stressbedingte Veränderungen im Hippocampus und präfrontalen Cortex verhindern bzw. rückgängig machen zu können.[24]

Serotonin-(5-HT2)-Antagonist und Melatonin-(MT1- und MT2)-Agonist

Agomelatin wirkt agonistisch auf die melatonergen MT1- und MT2-Rezeptoren und antagonistisch auf die serotonergen 5HT2C-Rezeptoren.[25][26] Die dem Melatonin strukturell verwandte chemische Verbindung aus der Gruppe der Antidepressiva wird in der Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen eingesetzt.[27]

Ketamin

Bei depressiven Notfällen (Suizidgefährdung) bestätigten mehrere Studien eine schnelle antidepressive Wirkung von Ketamin, einem Antagonisten am Glutamat-NMDA-Rezeptorkomplex.[28][29][30][31][32] In einer Studie von 2014 mit 21 Patienten mit bipolarer Störung wurden durch bildgebende Verfahren Effekte durch Ketamin in Gehirnregionen registriert, die besondere Bedeutung bei Depressionen haben. Unter anderem war die Besserung der Symptome durch Ketamin korreliert mit Änderungen im rechten ventralen Striatum.[29] Weitere Studienergebnisse zeigten bei einmaliger Gabe eine signifikante Besserung über einen Zeitraum von bis zu sieben Tagen.[33] Für Ketamin besteht keine EU-Arzneimittelzulassung zur Behandlung von Depressionen. Trotz möglicher Nebenwirkungen gibt es Empfehlungen zur off-label Verordnung.[34][35] Am 12. Februar 2019 empfahl ein unabhängiger Expertenausschuss der US Food and Drug Administration die Zulassung des enantiomerenreinen Eutomers (S)-Ketamin (Freiname: Esketamin) als Nasenspray zur Behandlung von behandlungsresistenter Depression,[36][37] im März 2019 folgte die Zulassung unter strengen Bedingungen als Spravato.[38]

Phytopharmaka

Echtes Johanniskraut

Ein Phytopharmakon [griechisch φυτόν phyton (Pflanze) und φάρμακον pharmakon (Arzneimittel)] ist ein in der Phytotherapie verwendetes Fertigarzneimittel, dessen wirksame Bestandteile ausschließlich pflanzlicher Herkunft sind. Ein Phytopharmakon besteht aus einem oder mehreren pflanzlichen Wirkstoffen, wobei die pflanzlichen Wirkstoffe zumeist selbst Vielstoffgemische verschiedener Pflanzeninhaltsstoffe sind.[39]

Hierzu gehört bei den Antidepressiva insbesondere das Echte Johanniskraut (Hypericum perforatum). Johanniskraut ist in verschiedenen Darreichungsformen (zum Beispiel als Tee, Tabletten etc.) erhältlich und teilweise frei verkäuflich. Höher dosierte Präparationen, die gegen Depressionen hilfreich sein könnten, sind apothekenpflichtig.

Standardisierte Johanniskrautextrakte werden bei leichten bis mittelschweren Depressionen eingesetzt. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen geht davon aus, dass Johanniskraut einen Effekt bei leichten Depressionen hat. Im Allgemeinen zeigte sich jedoch eine deutliche Abhängigkeit der Effektstärke von der Studienqualität: Je schlechter die Qualität der Studien ist, desto größer stellt sich das Ausmaß der aufgezeigten Effekte dar und umgekehrt. Bei Betrachtung allein derjenigen Studien mit der besten methodischen Qualität zeigt Johanniskraut nur einen sehr geringen Effekt. Weiterhin geht das Institut davon aus, dass Johanniskraut bei schweren Depressionen nicht hilft. Es erwies sich bei schweren Depressionen in keiner Studie als dem Placebo überlegen.[40]

Aminpräkursoren

Im Rahmen der Depressionsbehandlung sind mit Aminpräkursoren die Stoffwechsel-Vorstufen der Monoamin-Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin gemeint. Darunter fallen L-Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan für Serotonin und L-Phenylalanin, L-Tyrosin und L-DOPA sowohl für Noradrenalin als auch Dopamin.

Phasenprophylaktika (Stimmungsstabilisatoren) mit antidepressiver Wirkung

Für die Prophylaxe von Depressionen werden andere Arzneimittel verwendet als für die Akuttherapie. Dabei wird zwischen monopolarem Verlauf und bipolarem (Wechsel zwischen manisch und depressiv) Verlauf unterschieden.

Lithium (in der Regel mit komplexem Wirkungsmechanismus) → Lithiumtherapie
Valproat: In mehreren Studien konnte keine signifikante antidepressive Wirkung von Valproat festgestellt werden, jedoch eine gute anti-manische Wirkung.[41]
Carbamazepin: Eine eindeutige antidepressive Wirkung wird von mehreren Studien bestätigt; beste Datenlage hinsichtlich eines antidepressiven Effektes unter allen Antikonvulsiva.[41]
Lamotrigin: Die vorhandenen Daten sprechen für einen antidepressiven Effekt (bei monopolaren Depressionen) bei diesem Antikonvulsivum, obwohl es nicht viele Studien über eine antidepressive Wirkung von Lamotrigin bei monopolaren Depressionen gibt.[41] Kein Zweifel besteht jedoch an seiner antidepressiven Wirksamkeit im Rahmen einer bipolaren Störung – in Deutschland ist es als Präventionsmittel gegen depressive Episoden bei bipolaren Störungen zugelassen.[42]

Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA)

Es konnte nachgewiesen werden, dass die Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (kurz: EPA) einen antidepressiven Effekt bei einer Dosierung von mehr als 1 g/Tag aufweist.[43] Auch auf Schizophrenie hat EPA einen positiven Effekt.[44]

Vitamin D3

Cholecalciferol (Vitamin-D3) ist genau genommen kein Vitamin, sondern ein Prohormon (der Körper kann es im Gegensatz zu echten Vitaminen selbst bilden). Aus Cholecalciferol wird das Hormon Calcitriol gebildet. Calcitriol (auch Vitamin-D-Hormon genannt) wirkt dabei im Zusammenspiel mit Vitamin-D-Rezeptoren im Körper sehr viel breiter, als nur in Zusammenhang mit der bekannten Knochenbildung, u. a. eben auch in Bereichen, die unmittelbar Auswirkungen auf die Stimmungslage haben. Den Ergebnissen einer Studie der Universität Amsterdam zufolge ist der Vitamin-D-Gehalt im Blut bei Patienten mit Depressionen durchschnittlich 14 % niedriger als in der Kontrollgruppe.[45] Der Effekt einer Behandlung mit Vitamin D3 ist aber gering.[46]

Nebenwirkungen

Während der Behandlung können verschiedene unerwünschte Wirkungen auftreten. Diese hängen aufgrund der großen Unterschiede zwischen den Antidepressiva von der jeweiligen Substanz ab.

Beim Absetzen von einigen Antidepressiva können unter Umständen sowohl Reboundphänomene als auch Absetzerscheinungen auftreten. Die Entzugserscheinungen beim Absetzen werden sehr oft unterschätzt, wie sich in diversen Übersichtsarbeiten zwischen 2011 und 2018 herausstellte.[47][48][49][50] Falls ein Einsatz von Antidepressiva nach einer genauen Analyse der Ursachen erforderlich ist, sollten diese daher nur temporär und optimalerweise in Kombination mit einer Psychotherapie zum Einsatz kommen. Bei der nach Ansicht mancher Betroffenengruppen notwendigen Dosisreduktion in sehr kleinen Schritten kann sich das Absetzen dabei über mehrere Jahre hinziehen.[51]

Hinsichtlich der Anwendung von SSRI und SSNRI bei Kindern und Jugendlichen mit depressiven Störungen liegen aus Studien Hinweise für eine unter dieser Therapie erhöhte Suizidalität vor. Insbesondere das Risiko für suizidale Gedanken und feindselige, gegen die eigene Person oder andere gerichtete Handlungen scheint erhöht zu sein, während vollendete Suizide nicht berichtet wurden. Bei Erwachsenen konnte eine erhöhte Suizidalität unter SSRI nicht nachgewiesen werden. Die Befunde werden in der Psychiatrie kontrovers diskutiert. Die depressive Erkrankung selbst ist der wichtigste Risikofaktor für Suizidalität.[52] Um diesen Hauptrisikofaktor in Hinblick auf die Kausalität herauszurechnen wird in der Meta-Forschung oft der ATT (average treatment effect on the treated) verwendet.

Die Einnahme in der Schwangerschaft kann laut mehreren Studien das Risiko für eine Störung aus dem Spektrum des Autismus beim Kind erhöhen. Dies gilt sowohl für die oft verschriebenen SSRIs, als auch für ältere trizyklische Antidepressiva.[53][54] Zudem treten laut einer neuen Studie unter Antidepressiva in der späten Schwangerschaft häufiger postpartale Blutungen auf.[55]

Bei einigen Antidepressiva (etwa Doxepin, Amitriptylin und Maprotilin) kann es durch eine QT-Syndrom Verlängerung der QTc-Zeit zu Herzrhythmusstörungen kommen.[56]

Pharmakoökonomie

Zur Behandlung depressiver Störungen wurden in Deutschland im Jahr 2002 etwa 4 Milliarden Euro ausgegeben (direkte Krankheitskosten). Der Anteil der Kosten für Medikamente an den gesamten direkten Kosten ist international vergleichbar und beträgt etwa 4–11 %.[57]

Literatur

Ursula Breyer-Pfaff, Hans J. Gaertner, Pierre Baumann: Antidepressiva. 2005, ISBN 3-8047-2147-8.
Otto Benkert, Hanns Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 5. Auflage. Springer, Berlin 2005, ISBN 3-540-21893-9.
Brigitte Woggon: Behandlung mit Psychopharmaka. 2. Auflage. Hans Huber, Bern 2005, ISBN 3-456-83538-8.
Michael Bauer, Anne Berghöfer, Mazda Adli: Akute und therapieresistente Depressionen – Pharmakotherapie – Psychotherapie – Innovationen. 2., vollst. überarb. und erw. Auflage. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2005, ISBN 3-540-40617-4.
Andrea Cipriani, Toshi A Furukawa u. a.: Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. In: The Lancet. 2018, doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7. dt. Meldung: Antidepressiva wirken ohne Ausnahme besser als Placebo. Ärzteblatt.
Klaus Munkholm, Asger Sand Paludan-Müller, Kim Boesen: Considering the methodological limitations in the evidence base of antidepressants for depression: a reanalysis of a network meta-analysis. In: BMJ Open. 9, 2019, S. e024886, doi:10.1136/bmjopen-2018-024886. dt. Meldung: Revolutionäre Studie - Antidepressiva wirken kaum besser als Placebo. SRF.


Einzelnachweise und Anmerkungen

1) Otto Benkert, Hanns Hippius: Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie. 5. Auflage. Springer, Heidelberg 2005, ISBN 3-540-21893-9.
2) Klaus Lieb, Sabine Frauenknecht: Therapie psychiatrischer Erkrankungen. In: K. Lieb, S. Frauenknecht, S. Brunnhuber (Hrsg.): Intensivkurs Psychiatrie und Psychotherapie. Elsevier, München 2016, ISBN 978-3-437-42528-8, S. 43.
3) Martin J. Lohse, Bruno Müller-Oerlinghausen: Psychopharmaka. In: U. Schwabe, D. Paffrath, W.-D. Ludwig, J. Klauber (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2017. Springer-Verlag GmbH, Berlin 2017, ISBN 978-3-662-54629-1, S. 682.
4) J. C. Fournier, R. J. DeRubeis, S. D. Hollon, S. Dimidjian, J. D. Amsterdam, R. C. Shelton, J. Fawcett: Antidepressant drug effects and depression severity: a patient-level meta-analysis. In: JAMA. Band 303, Nummer 1, Januar 2010, S. 47–53, doi:10.1001/jama.2009.1943. PMID 20051569, PMC 3712503 (freier Volltext) (Review).
5) P. A. Vöhringer, S. N. Ghaemi: Solving the antidepressant efficacy question: effect sizes in major depressive disorder. In: Clinical therapeutics. Band 33, Nummer 12, Dezember 2011, S. B49–B61, doi:10.1016/j.clinthera.2011.11.019, PMID 22136980, PMC 3242920 (freier Volltext) (Review).
6) S3-Leitlinie Unipolare Depression - Nationale VersorgungsLeitlinie der DGPPN, BÄK, KBV, AWMF. In: AWMF online (Stand 2015)
7) D. Santarsieri, T. L. Schwartz: Antidepressant efficacy and side-effect burden: a quick guide for clinicians. In: Drugs in context. Band 4, 2015, S. 212290, doi:10.7573/dic.212290. PMID 26576188, PMC 4630974 (freier Volltext) (Review).
8) F. L. Rocha, C. Fuzikawa, R. Riera, C. Hara: Combination of antidepressants in the treatment of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. In: Journal of clinical psychopharmacology. Band 32, Nummer 2, April 2012, S. 278–281, doi:10.1097/JCP.0b013e318248581b. PMID 22367652 (Review).
9) Depressionen: Neue Leitlinie veröffentlicht. In: Pharmazeutische Zeitung online. Abgerufen am 16. Februar 2013.
10) C. Björkholm, L. M. Monteggia: BDNF - a key transducer of antidepressant effects. In: Neuropharmacology. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] November 2015, doi:10.1016/j.neuropharm.2015.10.034. PMID 26519901 (Review).
11) J. S. Lindholm, E. Castrén: Mice with altered BDNF signaling as models for mood disorders and antidepressant effects. In: Frontiers in behavioral neuroscience. Band 8, 2014, S. 143, doi:10.3389/fnbeh.2014.00143. PMID 24817844, PMC 4012208 (freier Volltext) (Review).
12) E. Castrén, T. Rantamäki: Neurotrophins in depression and antidepressant effects. In: Novartis Foundation symposium. Band 289, 2008, S. 43–52. PMID 18497094 (Review).
13) laut Gustav Ehrhart/Heinrich Ruschig, Arzneimittel, 1968, Seite 449, war damals „viel zu wenig über den Wirkungsmechanismus, die Resorption und den fermentativen Abbau in der Zelle bekannt, um bündige Aussagen machen zu können.“
14) Frauen und Männer reagieren unterschiedlich auf Antidepressiva. (Memento vom 29. Oktober 2007 im Internet Archive) In: ÄP Neurologie Psychiatrie. 1/2005.
15) C. R. Sharpe, J. P. Collet, E. Belzile, J. A. Hanley, J. F. Boivin: The effects of tricyclic antidepressants on breast cancer risk. In: British Journal of Cancer. Band 86, Nummer 1, Januar 2002, S. 92–97, doi:10.1038/sj.bjc.6600013. PMID 11857018, PMC 2746543 (freier Volltext).
16) Avoxa – Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH: Pharmazeutische Zeitung online: Vortioxetin: Neues Antidepressivum ab Mai.
17) apotheken-umschau.de. Archiviert vom Original am 9. Juli 2015. i Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.
18) H.-J. Möller, G. Laux, H.-P. Kapfhammer: Psychiatrie und Psychotherapie. 3. Auflage. Band 2, Springer, Heidelberg 2008, S. 426.
19) Ärzte Zeitung: GBA-Beschluss zu Reboxetin rechtskräftig.
20) „Edronax (Reboxitin) - wirklich nur ein Placebo?“ - Edronax, Depression - Frage.
21) Anlage II (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige, aber nicht verschreibungsfähige Betäubungsmittel.
22) Y. Kitaichi, T. Inoue, S. Nakagawa, S. Boku, T. Izumi, T. Koyama: Combined treatment with MAO-A inhibitor and MAO-B inhibitor increases extracellular noradrenaline levels more than MAO-A inhibitor alone through increases in beta-phenylethylamine. In: Eur J Pharmacol. 637(1-3), 10. Jul 2010, S. 77 ff., doi:10.1016/j.ejphar.2010.04.014 Epub 2010 Apr 18. PMID 20406628
23) Schätzung anhand des Verordnungsreport Baden-Württemberg, 2013 (Memento des Originals vom 22. Februar 2014 im Internet Archive) 
ca. 424625 DDD Moclobemid und 385105 DDD Tranylcypromin im Jahr 2011 in Baden-Württemberg
24) McEwen u. a.: The neurobiological properties of tianeptine (Stablon): from monoamine hypothesis to glutamatergic modulation. In: Molecular Psychiatry. Band 15, März 2010, S. 237–249, PMC 2902200 (freier Volltext).
25) V. Audinot, F. Mailliet u. a.: New selective ligands of human cloned melatonin MT1- und MT2 receptors. In: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 367, 2003, S. 553–561. PMID 12764576
26) L. San, B. Arranz: Agomelatine: a novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system. In: Eur Psychiatry. 23(6), 2008, S. 396–402. PMID 18583104
27) Valdoxan. Europäische Arzneimittelagentur
28) Wie Ketamin die Depressionen zügelt. In: Deutsches Ärzteblatt. 20. Februar 2018, abgerufen am 15. August 2018.
29) A. C. Nugent, N. Diazgranados, P. J. Carlson, L. Ibrahim, D. A. Luckenbaugh, N. Brutsche, P. Herscovitch, W. C. Drevets, C. A. Zarate: Neural correlates of rapid antidepressant response to ketamine in bipolar disorder. In: Bipolar disorders. Band 16, Nummer 2, März 2014, S. 119–128, doi:10.1111/bdi.12118. PMID 24103187, PMC 3949142 (freier Volltext).
30) A. McGirr, M. T. Berlim, D. J. Bond, M. P. Fleck, L. N. Yatham, R. W. Lam: A systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes. In: Psychological medicine. Band 45, Nummer 4, März 2015, S. 693–704, doi:10.1017/S0033291714001603. PMID 25010396 (Review).
31) L. Reinstatler, N. A. Youssef: Ketamine as a potential treatment for suicidal ideation: a systematic review of the literature. In: Drugs in R&D. Band 15, Nummer 1, März 2015, S. 37–43, doi:10.1007/s40268-015-0081-0. PMID 25773961, PMC 4359177 (freier Volltext) (Review).
32) D. R. Lara, L. W. Bisol, L. R. Munari: Antidepressant, mood stabilizing and procognitive effects of very low dose sublingual ketamine in refractory unipolar and bipolar depression. In: The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum. Band 16, Nummer 9, Oktober 2013, S. 2111–2117, doi:10.1017/S1461145713000485. PMID 23683309.
33) C. M. Coyle, K. R. Laws: The use of ketamine as an antidepressant: a systematic review and meta-analysis. In: Human psychopharmacology. Band 30, Nummer 3, Mai 2015, S. 152–163, doi:10.1002/hup.2475. PMID 25847818 (Review).
34) T. A. Henderson: Practical application of the neuroregenerative properties of ketamine: real world treatment experience. In: Neural regeneration research. Band 11, Nummer 2, Februar 2016, S. 195–200, doi:10.4103/1673-5374.177708, PMID 27073354, PMC 4810965 (freier Volltext) (Review).
35) Roland Seifert, Lutz Hein: Ketamin zur Behandlung von Depression und Suizidalität. (PDF) In: BIOspektrum. 21. Jahrgang, Springer-Verlag, WISSENSCHAFT AKTUELL, 4/2015, S. 419, abgerufen am 19. Dezember 2015.
36) Cynthia Koons, Anna Edney: First Big Depression Advance Since Prozac Nears FDA Approval. In: Bloomberg News. 12. Februar 2019, abgerufen am 12. Februar 2019 (englisch).
37) FDA Briefing Document – Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC) and Drug Safety and Risk Management (DSaRM) Advisory Committee Meeting, February 12, 2019. Agenda Topic: The committees will discuss the efficacy, safety, and risk-benefit profile of New Drug Application (NDA) 211243, esketamine 28 mg single-use nasal spray device, submitted by Janssen Pharmaceuticals, Inc., for the treatment of treatment-resistant depression. (PDF) In: Food and Drug Administration. 12. Februar 2019, abgerufen am 13. Februar 2019 (englisch).
38) FDA Approved Drug Products - New Drug Application (NDA): 211243, abgerufen am 8. März 2019.
39) Heinz Schilcher, Susanne Kammerer, Tankred Wegener: Leitfaden Phytotherapie. 3. Auflage. Elsevier, Urban & Fischer, 2007, ISBN 978-3-437-55342-4, Grundlegendes zur rationalen Phytotherapie, S. 1–30.
40) Leitliniensynopse zum Thema "Depression". (PDF) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG-Berichte, 2009, Nr. 34, S. 121.
41) Michael Bauer, Anne Berghöfer, Mazda Adli: Akute und therapieresistente Depressionen. 2. Auflage. Springer, Heidelberg 2005, ISBN 3-540-40617-4, S. 276 f.
42) Otto Benkert, Hanns Hippius: Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie. 7. Auflage. Springer, Heidelberg 2009, ISBN 978-3-540-78470-8, S. 157.
43) A. J. Richardson: Comment on: Br J Nutr. 99(2), Feb 2008, S. 421–431. n-3 Fatty acids and mood: the devil is in the detail. In: Br J Nutr. 99(2), Feb 2008, S. 221–223.
44) M. Peet, J. Brind, C. N. Ramchand, S. Shah, G. K. Vankar: Two double-blind placebo-controlled pilot studies of eicosapentaenoic acid in the treatment of schizophrenia. In: Schizophr. Res. Band 49, Nr. 3, 2001, S. 243–251, PMID 11356585 (jerrycott.com [PDF; abgerufen am 21. Dezember 2007]). jerrycott.com (Memento des Originals vom 21. August 2010 im Internet Archive) i Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.
45) Witte J. G. Hoogendijk u. a.: Depression Is Associated With Decreased 25-Hydroxyvitamin D and Increased Parathyroid Hormone Levels in Older Adults. In: Arch Gen Psychiatry. 65(5), 2008, S. 508–512, doi:10.1001/archpsyc.65.5.508.
46) J. A. Shaffer, D. Edmondson, L. T. Wasson, L. Falzon, K. Homma, N. Ezeokoli, P. Li, K. W. Davidson: Vitamin D supplementation for depressive symptoms: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. In: Psychosomatic medicine. Band 76, Nummer 3, April 2014, S. 190–196, doi:10.1097/PSY.0000000000000044, PMID 24632894, PMC 4008710 (freier Volltext) (Review).
47) M. Nielsen, E. H. Hansen, P. C. Gøtzsche: What is the difference between dependence and withdrawal reactions? A comparison of benzodiazepines and selective serotonin re-uptake inhibitors. In: Addiction. Band 107, Nummer 5, Mai 2012, S. 900–908, doi:10.1111/j.1360-0443.2011.03686.x, PMID 21992148 (Review).
48) G. A. Fava, A. Gatti, C. Belaise, J. Guidi, E. Offidani: Withdrawal Symptoms after Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Discontinuation: A Systematic Review. In: Psychotherapy and psychosomatics. Band 84, Nummer 2, 2015, S. 72–81, doi:10.1159/000370338, PMID 25721705.
49) G. A. Fava, G. Benasi, M. Lucente, E. Offidani, F. Cosci, J. Guidi: Withdrawal Symptoms after Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitor Discontinuation: Systematic Review. In: Psychotherapy and psychosomatics. Band 87, Nummer 4, 2018, S. 195–203, doi:10.1159/000491524, PMID 30016772 (Review).
50) J. Davies, J. Read: A systematic review into the incidence, severity and duration of antidepressant withdrawal effects: Are guidelines evidence-based? In: Addictive behaviors. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] September 2018, doi:10.1016/j.addbeh.2018.08.027, PMID 30292574.
51) Antidepressiva: Die dunkle Seite der Stimmungsaufheller. Abgerufen am 11. März 2019.
52) F. Holsboer, G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.): Handbuch der Psychopharmakotherapie. 1. Auflage. Springer, Heidelberg 2008, ISBN 978-3-540-20475-6, S. 544.
53) D. Rai, B. K. Lee, C. Dalman, J. Golding, G. Lewis, C. Magnusson: Parental depression, maternal antidepressant use during pregnancy, and risk of autism spectrum disorders: population based case-control study. In: BMJ. 346, 2013, S. f2059–f2059, doi:10.1136/bmj.f2059.
54) Lisa A. Croen: Antidepressant Use During Pregnancy and Childhood Autism Spectrum Disorders. In: Archives of General Psychiatry. 68, 2011, S. 1104, doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.73.
55) K. Palmsten, S. Hernandez-Diaz, K. F. Huybrechts, P. L. Williams, K. B. Michels, E. D. Achtyes, H. Mogun, S. Setoguchi: Use of antidepressants near delivery and risk of postpartum hemorrhage: cohort study of low income women in the United States. In: BMJ. 347, 2013, S. f4877–f4877, doi:10.1136/bmj.f4877.
56) Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 512.
57) H.-J. Möller, G. Laux, H.-P. Kapfhammer: Psychiatrie und Psychotherapie. 3. Auflage. Band 2, Springer, Heidelberg 2008, S. 441.

(Quelle: https:/./de.wikipedia.org/wiki/Antidepressivum. Abgerufen am 28.12.2019)

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (englisch Serotonin Reuptake Inhibitors, SRI) sind eine Klasse von Antidepressiva. Gemeinsam ist diesen Substanzen, dass sie Serotonintransporter blockieren und dadurch die Konzentration von Serotonin in der Gewebsflüssigkeit des Gehirns erhöhen.


Sie werden auch Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) genannt, da sie an andere Monoamintransporter nicht oder nur sehr schwach binden. Diese Selektivität unterscheidet die SSRI von den älteren trizyklischen Antidepressiva.

Wirkstoffe

Prominente SSRI sind Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Citalopram. Bei Escitalopram handelt es sich um das wirksamere Enantiomer des bis dahin als Racemat (Enantiomergemisch) eingesetzten Citalopram. Es wurde nach Wegfall des Patentschutzes auf den Markt gebracht und soll wirksamer sein als das Racemat (siehe Überblick).
Wirkstoff Erstzulassung in Deutschland zugelassene Einsatzgebiete in Deutschland (Stand November 2010)[1]
Fluvoxamin 1984 depressive Erkrankungen, Zwangsstörung
Fluoxetin 1990 Episoden einer Major Depression, Zwangsstörung, Bulimie
Paroxetin 1992 Episoden einer Major Depression, Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, soziale Phobie, generalisierte Angststörung, Zwangsstörung, Posttraumatische Belastungsstörung
Citalopram 1996 depressive Erkrankungen, Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie
Sertralin 1997 depressive Erkrankungen und Rezidivprophylaxe, Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, soziale Phobie, posttraumatische Belastungsstörung, Zwangsstörung
Vortioxetin 2013 Episoden einer Major Depression

Des Weiteren wird auch das in den 1960er Jahren entwickelte trizyklische Antidepressivum Clomipramin als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI) bezeichnet, da es überwiegend die Serotonin-Wiederaufnahme hemmt, dies aber nicht die einzige wesentliche Wirkungskomponente darstellt (daher nicht selektiv). Clomipramin ist in Deutschland zur Behandlung von depressiven Syndromen, Zwangs- und Panikstörungen, Phobien, zur langfristigen Schmerzbehandlung im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts, zur Behandlung von Schlaflähmung, Kataplexie und hypnagogen Halluzinationen bei Narkolepsie sowie einer Enuresis nocturna zugelassen.[1] Generell gelten dabei neuere SSRI im Vergleich zu Clomipramin als verträglicher.

Seit 2009 befindet sich mit Dapoxetin ein weiterer SSRI auf dem Markt, der allein zur Behandlung von vorzeitigem Samenerguss vermarktet wird und dafür zugelassen ist.[1][2] Das 2011 in den USA zugelassene Vilazodon wirkt gleichzeitig als selektiver Partialagonist auf den 5-HT1A-Rezeptor.[3]

Überblick

Hinsichtlich Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten gelten Citalopram, Escitalopram und Sertralin gegenüber anderen SSRI als vorteilhaft.[1]
Citalopram, Escitalopram und Sertralin werden in Deutschland manchmal als SSRI der zweiten oder neuen Generation bezeichnet.
In Deutschland wird Citalopram mit deutlichem Abstand am häufigsten verordnet, gefolgt von Sertralin und Escitalopram, dann Fluoxetin und Paroxetin; deutlich seltener Fluvoxamin.[4]
Von den Hauptsubstanzen war in Deutschland bis 2014 einzig Escitalopram nicht generisch erhältlich. Eine definierte Tagesdosis Escitalopram kostete im Jahr 2011 etwa das Drei- bis Vierfache im Vergleich zu Citalopram.[4] Die Aussage des Herstellers, das Enantiomer wirke stärker und schneller als das Racemat, ließ sich in Studien nicht belegen.[4][5]
Im Gegensatz zu Citalopram hat Escitalopram frühzeitig nach Markteinführung eine breite Indikationszulassung erhalten. Auch Sertralin hat im Sommer 2009 in Deutschland eine Indikationserweiterung in ähnlicher Breite erfahren. Letzteres wird in neuester Literatur zur Psychopharmakotherapie oft nicht berücksichtigt.

Pharmakologie

SSRI hemmen die Wiederaufnahme des Neurotransmitters Serotonin (5-HT) in die Präsynapse und erhöhen so dessen Konzentration im synaptischen Spalt. Einige der SSRI-Arzneistoffe binden schwach auch noch an postsynaptische Rezeptoren (in einem klinisch kaum relevanten Ausmaß).

Neurophysiologische Anpassung

Paradoxerweise wird zu Beginn der Therapie mit SSRI die erwünschte 5-HT-Konzentrationserhöhung durch einen anderen Effekt geschmälert. Der zunächst hohe Serotoninspiegel im synaptischen Spalt überflutet gleichzeitig die Autorezeptoren der Präsynapse, die der Zelle als Feedback-Sensoren dienen. Die Aktivierung der Autorezeptoren (durch Agonisten wie Serotonin) löst in der Zelle das Signal aus, die Serotonin-Produktion zu drosseln. Der sich dadurch ergebende Mangel an Serotonin bleibt in der Summe bestehen, da die Transporter-Hemmung nur nachgeschaltet ist und den Mangel nicht aufheben kann. Auf die andauernde Rezeptor-Reizung reagiert der Körper mit einer Absenkung der Empfindlichkeit (Sensitivität) der Autorezeptoren (somatodendritische 5-HT1A und terminale 5-HT1D).[6] Dieser Prozess kann einige Wochen dauern. Auch die Anzahl/Dichte der 5-HT1-Rezeptoren sinkt.[6]

Ein ähnlicher Anpassungsprozess, der für den antidepressiven Effekt größere Bedeutung hat, ist die erwünschte zahlenmäßige Verringerung von Serotonin-(5-HT)2A-Rezeptoren im Zentralnervensystem. Die Empfindlichkeit postsynaptischer 5-HT1A und 2-Rezeptoren kann zunehmen.[6] Diese Phänomene dürften für eine antidepressive Wirkung von Bedeutung sein, und sie könnten erklären, warum ein nachhaltig antidepressiver Effekt erst nach Wochen der Pharmakotherapie zur vollen Entfaltung kommt.

SSRI im Vergleich zu TZA

SSRI besitzen gegenüber den trizyklischen Antidepressiva oder Trizyklika eine deutlich geringere Affinität zu α-Adrenozeptoren, Histamin-Rezeptoren und Muskarinrezeptoren. Die Aktivität an diesen Rezeptoren ist für einen Großteil der Nebenwirkungen der Trizyklika verantwortlich.

Anwendung

Indikationen

Viele verschiedene (pharmako)therapeutische Ansätze zur Behandlung von Depressionen sind möglich. Einen dieser Ansätze nutzen die SSRI. Ein Hauptanwendungsgebiet für alle SSRI außer Dapoxetin ist die Depression von klinisch bedeutsamem Schweregrad (depressive Episode, major depression). In den letzten Jahren haben die SSRI eine umfangreiche Erweiterung der Indikationen erfahren, insbesondere im Bereich der Angststörungen. Für die medikamentöse Behandlung der Zwangsstörungen gelten sie quasi als alternativlos. Neben den oben genannten Anwendungsgebieten gibt es Hinweise[1] auf eine Wirksamkeit der SSRI bei verschiedenen Syndromen, z. B. dem prämenstruell-dysphorischen Syndrom und klimakterischen Beschwerden, verschiedenen Essstörungen und dem Fibromyalgiesyndrom.

Allgemeines

Ein Vorteil für die Anwendung der SSRI ist, dass die meisten Präparate nur einmal täglich gegeben werden müssen, was die Therapietreue (Compliance) der Patienten erhöht. Allerdings tritt die antidepressive Wirkung bei SSRIs erst mit Verzögerung ein, was zu Beginn einer Behandlung Disziplin der Patienten voraussetzt und eine entsprechende Beratung notwendig macht. Diese zeitliche Verzögerung der Wirkung gilt ähnlich auch für die meisten anderen Indikationen und ist einer der Gründe, warum SSRI sich nicht zur schnellen Behandlung aus direktem Anlass, z. B. bei einer akuten Panikattacke, eignen, sondern eine regelmäßige Einnahme über einen längeren Zeitraum erfordern.

SSRI sind bei korrekter Anwendung relativ nebenwirkungsarm und sicher. Die beschriebenen Nebenwirkungen treten dabei, im Unterschied zur gewünschten Wirkung, überwiegend nur in den ersten Tagen auf.

Wirksamkeit

SSRI sind die am häufigsten eingesetzten Antidepressiva. Die Wirkung der SSRI auf das depressive Syndrom ist abhängig von der Schwere der Erkrankung. So ist bei leichtgradigen Depressionen häufig keine statistisch nachweisbare Überlegenheit gegenüber der Gabe von Scheinmedikamenten (Placebo) festzustellen. Bei schwerer ausgeprägten Depressionen hingegen sprechen etwa 50–75 Prozent der Patienten auf ein SSRI an, während etwa 25–33 Prozent der Patienten auf Placebo ansprechen.[7]

Unerwünschte Wirkungen

Allgemeines

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen betreffen den Magen-Darm-Trakt: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Das Risiko einer Blutung im oberen Magen-Darm-Trakt steigt durch selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (durch verminderte Aufnahme des die Blutplättchenaggregation verstärkenden Serotonins aus dem Blut in die Blutplättchen[8]) auf das bis zu 2,5-fache und durch die Kombination mit einem nichtselektiven nichtsteroidalen Antirheumatikum auf das bis zu 9,1-fache, wenn kein Magenschutzmittel angewendet wird. Werden selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer mit antithrombozytären Medikamenten wie Clopidogrel oder niedrigdosierter Acetylsalicylsäure kombiniert, steigt das Risiko einer Blutung im oberen Magen-Darm-Trakt auf das bis zu 4,7-fache.[9] Weitere häufige Nebenwirkungen, die oft zum Therapieabbruch führen (mangelnde Compliance), sind sexuelle Funktionsstörungen (Nachlassen der Erektionsfähigkeit, Ejakulationsstörungen, Orgasmusschwierigkeiten, vorübergehende Abnahme der Spermienqualität,[10] siehe SSRI-bedingte sexuelle Dysfunktion). Unter einer Dauertherapie können sich die sexuellen Funktionen aber wieder normalisieren. Möglicherweise bisher unterschätzt ist das mögliche Auftreten einer gewissen emotionalen Abstumpfung (wie z. B. die verminderte Fähigkeit, Gefühle wie Ärger oder Trauer zu empfinden, zu weinen oder ein nachlassendes sexuelles Interesse) als unerwünschte Wirkung.[11][12]
Die meisten SSRIs bewirken eine Antriebssteigerung. Besonders zu Beginn der Therapie kann es daher zu Nervosität, Erregung und Schlafstörungen kommen. Im Gegensatz zu den älteren trizyklischen Antidepressiva haben SSRIs keine anticholinergen Nebenwirkungen.[13] Beim Beenden einer Therapie mit SSRI kann ein SSRI-Absetzsyndrom sowie eine SSRI-bedingte sexuelle Dysfunktion auftreten.

Suizidrisiko

Bei Kindern und Jugendlichen

Die Häufigkeit suizidalen Verhaltens ist bei Kindern und Jugendlichen unter SSRI- oder SSNRI-Behandlung erhöht, besonders bei Behandlungsbeginn, was Metaanalysen bestätigen.[14][15][16][17][18][19][20] Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte wies 2005 warnend darauf hin, dass bei Kindern und Jugendlichen, die mit Antidepressiva behandelt werden, folgendes zu beachten ist:[21]

In klinischen Studien wurde bei Kindern und Jugendlichen, die mit SSRI / SNRI behandelt wurden, ein gegenüber Placebobehandlung gehäuftes suizidales (Suizidversuche und Suizidgedanken) und feindseliges Verhalten (vorwiegend Aggressivität, Oppositionsverhalten und Wut) beobachtet.
SSRI und SNRI sollten daher nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, es sei denn, sie sind explizit für die Anwendung in dieser Altersgruppe zugelassen.
Die meisten SSRI/SNRI sind in Europa nicht für die Behandlung von depressiven Störungen und Angststörungen bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen.
Sollte es aufgrund klinischer Gegebenheiten notwendig sein, Kinder und Jugendliche mit diesen Störungen medikamentös zu behandeln, so sollte der Patient bezüglich des Auftretens suizidalen Verhaltens sowie selbstschädigender oder feindseliger Verhaltensweisen streng überwacht werden. Dies sei besonders zu Beginn der Behandlung sehr wichtig.

Bereits 2004 wurde die Anwendung von Paroxetin als Antidepressivum bei unter 18-Jährigen als kontraindiziert eingestuft.[22] Unter Berücksichtigung des Suizidrisikos bei Nichtbehandlung und der Datenlage zur Wirksamkeit gilt Fluoxetin als Mittel der Wahl, wenn eine medikamentöse Therapie dennoch erwogen wird.[23][14][24] Eine retrospektive Studie von über 36.000 Kindern und Jugendlichen unter SSRI- oder SNRI-Behandlung in den USA zeigte 2013, dass Sertralin, Paroxetin, Citalopram, Escitalopram und Venlafaxin ein mit Fluoxetin vergleichbares Suizidrisiko in dieser Altersgruppe besitzen.[25]

Bei Erwachsenen

Ein Zusammenhang mit dem Suizidrisiko bei Erwachsenen unter SSRI-Behandlung ist unklar.[26][27][28][29] Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2005 ist zu dem Ergebnis gekommen, dass, insbesondere zu Beginn der Behandlung, die Suizidgefahr ansteige.[27] Eine placebokontrollierte US-amerikanische Metaanalyse, aus dem Jahr 2012, mit 9185 Patienten, konnte hingegen keinen Zusammenhang zwischen der Gabe von SSRI, hier Fluoxetin und Venlafaxin (welches ein SSNRI ist), und einem erhöhten Selbstmordrisiko finden. Die Studie kommt zu dem Ergebnis, dass die Annahmen der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA, die zu Warnhinweisen geführt hatten, falsch sind.[30][31]

Gleichwohl wird in Beipackzetteln von SSRI-Medikamenten auf die anfangs erhöhte Suizidgefahr hingewiesen, die auch in deren typischer Wirkungskurve begründet sei.[32] Die ARD strahlte zu dem Thema erstmals am 21. Februar 2014 eine Dokumentation „Gefährliche Glückspillen“ aus.[33] In der Diskussion steht, ob es einen Zusammenhang zwischen den Einnahmen von SSRI und aggressiven Handlungen, wie etwa Amokläufen, gibt.[34] Eine Webseite sammelt Fälle von Suiziden und Gewalttaten, bei denen SSRI eine Rolle spielten.[35] Einige Forscher empfehlen weitere Studien, um einen möglichen Kausalzusammenhang zu untersuchen.[36]

Karies

Bei langfristiger Einnahme von SSRI-Antidepressiva erhöht sich das Risiko, Karies zu erleiden. Die Mundtrockenheit, die durch SSRI und eine Reihe weiterer Antidepressiva hervorgerufen wird, und die damit verbundenen nachteiligen Folgen auf die Mundflora werden als ausschlaggebende Ursachen angenommen. Die Mundtrockenheit ist ein typisches anticholinerges Symptom, welches bei den stärker anticholinerg wirkenden trizyklischen Antidepressiva häufiger und stärker auftritt als bei SSRIs.[37][38][39]

Überdosierung

Bei Überdosierung von SSRI besteht die Gefahr, dass sich ein Serotoninsyndrom entwickelt, insbesondere wenn sie mit anderen Antidepressiva vom MAO-Hemmer-Typ kombiniert werden. SSRI sind meistens erst bei einer 50–100-fachen Überdosis tödlich. Bei einer Überdosierung kommt es oft zu psychoseartigen Zuständen.

SSRI bei älteren Patienten

Schon länger wird diskutiert, dass es unter der Therapie mit SSRI bei älteren Patienten vermehrt zu einem Apathiesyndrom kommen kann. Aktuelle Studienergebnisse scheinen dies zu bestätigen.[40] Auch das Risiko für das Auftreten von Blutungen scheint vor allem bei älteren Menschen unter einer Therapie mit SSRI erhöht zu sein (siehe unter Wechselwirkungen)

In einer Studie mit 248 Pflegeheimbewohnern mit Demenz erhöhten SSRIs das Risiko für einen schweren Sturz auf das bis zu Zweifache. Dabei konnte eine Dosisabhängigkeit gezeigt werden. Ein noch höheres Risiko ergab sich unter Komedikation mit Sedativa.[41] Substanzen mit geringerem Interaktionsrisiko wie Citalopram, Escitalopram und Sertralin sind zu bevorzugen.[1]

SSRI und Schwangerschaft

Allgemeines

Die Einnahme von SSRI ist für das Kind mit größeren Risiken verbunden als die Depression der Mutter allein. Ein geringes Geburtsgewicht und Atemprobleme traten signifikant häufiger auf. Auch wenn man die Schwere der mütterlichen Depression in Betracht zieht, ändert das nichts an diesem Ergebnis.[42]

Absetzsyndrom

Bei bis zu jedem 3. Kind kann nach mütterlicher SSRI-Einnahme während der Spätschwangerschaft ein Absetzsyndrom (vgl. oben) auftreten. Als Auslöser wurden die SSRI Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin und Citalopram/Escitalopram sowie der SNRI Venlafaxin benannt. Symptome sind Rigor bzw. erhöhter Muskeltonus, vermehrtes Schreien, verschiedene Magen-Darm-Probleme und andere.

Diese Entzugserscheinungen erreichen i. d. R. nicht die Schwere eines Opiatentzuges (Finnegan-Score ab 10), sind aber mit Finnegan-Punktwerten von 3–8 eine Belastung für das Neugeborene.[43]

Pulmonale Hypertonie

Eine seltenere, aber weitaus gefährlichere Schädigung durch mütterliche SSRI-Einnahme ist die pulmonale Hypertonie (Bluthochdruck im Lungenkreislauf). Der Zusammenhang wurde durch eine Fall-Kontroll-Studie[44] aufgedeckt, die zur Prüfung des Verdachts aus einer Kohortenstudie mit Fluoxetin dienen sollte.[45] Die Pathophysiologie beruht vermutlich auf der Erhöhung des Serotoninspiegels im kindlichen Organismus – eine auffällige Parallele zu anderen bekannten Auslösemechanismen pulmonaler Hypertonie.

Das Risiko ist dosisabhängig (Dosisreduktion vermindert die Gefährdung) und besteht vor allem ab der 20. Schwangerschaftswoche. Neugeborene mit dieser Form der dauerhaften pulmonalen Hypertonie haben eine verringerte Lebenserwartung. In knapp zehn Prozent der Fälle ist die Schädigung tödlich. Die Gefährdung wird mit etwa einem Prozent beziffert, d. h. eins von 100 Neugeborenen kommt nach SSRI-Einnahme der Mutter geschädigt zur Welt.

Missbildungen

Ende 2005 warnte die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA vor erhöhten Missbildungsraten nach Einnahme von Paroxetin.[46] Nach epidemiologischen Daten vom Oktober 2006 geht die Einnahme aller SSRI mit erhöhten Missbildungsraten einher.[47]

Andere Komplikationen

Eine Publikation im American Journal of Obstetrics and Gynecology vom April 2006 warnte vor einem erhöhten Risiko von Früh- und Totgeburten, niedrigem Geburtsgewicht und Krampfanfällen bei Neugeborenen nach SSRI-Einnahme der Mutter.[48] Das erhöhte Risiko für Neugeborene wurde in einer im August 2006 publizierten Studie nochmals für alle SSRI bestätigt.[49]

Wechselwirkungen

Alle SSRIs sind starke Inhibitoren der Cytochrom P450-Isoenzyme (insbesondere Paroxetin und Fluoxetin) und hemmen so z. B. die Aktivierung von Codein und den Abbau von Benzodiazepinen.[50][51] Die Kombination mit dem Hustenblocker Dextromethorphan, der häufig in rezeptfreien Grippemitteln enthalten ist, kann zu psychotischem Verhalten führen.

Kombinationstherapie

Die Wechselwirkungen von SSRI untereinander können auch zu Gunsten der Therapie genutzt werden. So kann z. B. manchmal die fehlende Wirkung von Citalopram bei Citalopram-Non-Respondern durch gleichzeitige Gabe einer geringen Dosis Paroxetin oder Fluoxetin beseitigt werden. Da sowohl Paroxetin als auch Fluoxetin ein Enzym hemmen, welches Citalopram abbaut, kann durch gleichzeitige Gabe die Plasma-Konzentration und damit die Wirkstärke von Citalopram erhöht werden.[50]

Serotoninsyndrom

Gefährlich ist die Kombination von SSRI mit Substanzen, welche die Synthese oder den Abbau von Serotonin beeinflussen, da durch Erhöhung der Serotonin-Konzentration im ZNS das potenziell lebensbedrohliche Serotonin-Syndrom ausgelöst werden kann. Das Risiko ist besonders hoch bei der gleichzeitigen Einnahme von SSRI und MAO-Hemmstoffen. Deshalb muss zwischen beiden Medikationen ein zeitlicher Mindestabstand liegen, dessen Länge sich je nach Wirkstoff unterscheidet (meist zwei Wochen). Bei gleichzeitiger Einnahme dieser Mittel kann es auch zu sehr unangenehmen Lähmungserscheinungen kommen, bei denen der Betroffene zwar bei vollem Bewusstsein ist, sich aber weder sprachlich noch über Körperbewegungen mitteilen kann (Locked-in-Syndrom).

Gleichzeitige Einnahme von SSRI und Triptanen kann nach einem Warnhinweis der FDA ebenfalls zu einem Serotonin-Syndrom führen.[54] Die FDA weist darauf hin, dass an diese mögliche Wechselwirkung unter Umständen nicht gleich gedacht wird, da SSRI und Triptane oft von verschiedenen Ärzten verschrieben bzw. die Migränemittel nur unregelmäßig eingenommen werden.

Zusätzliche Einnahme von L-Tryptophan oder 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) kann durch Verstärkung der Serotoninsynthese ebenfalls zum Serotonin-Syndrom führen. Eine Übersicht über Substanzen, die in Kombination mit einem SSRI ein Serotoninsyndrom auslösen können, gibt die Tabelle.

Beeinflussung der Blutgerinnung

Unter der Einnahme von SSRI kann es zu einer Beeinträchtigung der Thrombozytenfunktion und damit der Blutgerinnung kommen. Klinische Symptome sind z. B. das spontane Auftreten von blauen Flecken (Hämatome), Nasenbluten oder bei Frauen eine verstärkte Menstruationsblutung. Auch wenn diese Blutungen aus medizinischer Sicht als „harmlos“ eingeordnet werden, können sie für den Betroffenen ein Grund zur Besorgnis sein, besonders wenn er deren Ursache nicht kennt. Die Kombination eines SSRI mit Medikamenten, die direkt oder indirekt das Blutungsrisiko steigern, erhöht die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinale Blutungen um 43 % (odds ratio: 1,43; 95 % confidence interval: 1,09–1,89).[55] Die gleichzeitige Therapie mit Protonenpumpenhemmer senkte das Risiko deutlich.[55]

Bei Risikopatienten wird ausdrücklich vor der unbedachten Kombination eines SSRI mit z. B. Aspirin (Acetylsalicylsäure) oder anderen nicht-steroidalen Entzündungshemmern wie Indomethacin, Phenylbutazon, Naproxen, Ibuprofen oder Fenoprofen gewarnt.[56] Als besonders gefährdet gelten Patienten über 65 Jahre, die in ihrer Vorgeschichte schon einmal ein Magengeschwür bzw. eine Magendarmblutung hatten.[57] Hier ist zu bedenken, dass gerade bei älteren Menschen Ärzte unterschiedlicher Fachrichtungen aus ihrer jeweiligen Sicht oft Medikamente verordnen, ohne einen Gesamtüberblick über die schon verordnete Medikation zu haben, sodass sie das Risiko eventuell auftretender Wechselwirkungen nicht immer gebührend einschätzen.

SSRI und Pharmakogenetik

Es existiert eine ständig wachsende Fülle an wissenschaftlichen Publikationen zum Einfluss bestimmter Genvarianten bzw. -marker auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit von SSRI. Diese Resultate haben bisher nicht zu einer Verbesserung der Therapie geführt, da sie entweder nicht in weiteren Studien bestätigt werden konnten, sich Gentests als unpraktikabel erwiesen oder noch nicht weit genug entwickelt sind:

Ansprechraten

Das im Zusammenhang mit der SSRI-Wirkung am häufigsten untersuchte Gen ist das des Serotonin-Transporters (SERTPR oder 5-HTTLPR), das direkten Einfluss auf die Serotonin(rück)aufnahme hat.[58] Die Studienlage ist uneinheitlich und eine praktische Anwendbarkeit dieser Befunde ist derzeit unwahrscheinlich.[59]

Ein weiteres speziell mit der Nicht-Wirkung von SSRI bei manchen Patienten in Verbindung gebrachtes Gen ist das der Tryptophan-Hydroxylase (TPH-1 und TPH-2). Einer Studie zufolge soll dieses Gen bei depressiven Patienten zehnmal häufiger mutiert sein als bei gesunden Kontrollpersonen. Patienten mit dieser Mutation könnten schlechter auf SSRI reagieren.[60][61] Dieses Gen wird weiterhin intensiv untersucht, auch bei Patienten mit bipolarer Störung,[62] bislang jedoch ohne klinische Konsequenzen.

Verstoffwechselung

Die Verstoffwechselung von SSRI über die CYP-450-Isoenzyme war ein Ansatz der genetischen Forschung, der sich bisher als unpraktikabel erwiesen hat. Gentests zur Identifikation der „poor metabolizer“ haben nicht zur Verbesserung der Verträglichkeit von SSRI geführt, und „Schnellmetabolisierer“ profitieren nicht von einer Dosiserhöhung.[63]


Literatur

Christoph H. Gleiter, Hans-Peter Volz, Hans-Jürgen Möller: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Pharmakologie und therapeutischer Einsatz. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1999, ISBN 3-8047-1638-5.


Einzelnachweise

1) O. Benkert, H. Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 8. Auflage. Springer-Verlag, Berlin 2011.
2) Dapoxetin – Zulassung eines SSRI für die Behandlung der Ejaculatio praecox - Kompendium psychiatrische Pharmakotherapie.
3) G. D. Bartoszyk, R. Hegenbart, H. Ziegler: EMD 68843, a serotonin reuptake inhibitor with selective presynaptic 5-HT1A receptor agonistic properties. In: European journal of pharmacology Band 322, Nummer 2–3, März 1997, S. 147–153, PMID 9098681.
4) U. Schwabe, D. Paffrath (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg 2011.
5) S. Svensson, P. R. Mansfield: Escitalopram: superior to citalopram or a chiral chimera? In: Psychother Psychosom., Januar–Februar 2004, 73 (1), S. 10–16, PMID 14665791
6) Skript nach: Benkert und Hippius (1996): „Psychiatrische Pharmakotherapie“.
7) H.-J. Möller, G. Laux, H.-P. Kapfhammer: Psychiatrie und Psychotherapie. 3. Auflage. Springer, Heidelberg 2008. 2 Bände. Band 2, S. 426
8) Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 514.
9) H. Kellner: Antidepressiva können den Magen zusätzlich angreifen. MMW-Fortschr. Med Nr. 51–52/2009 (151. Jg.)
10) Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI): Reversible Beeinträchtigung der Spermienqualität. BfArM, 7. Mai 2013, abgerufen am 4. Mai 2017.
11) A. Opbroek et al.: Emotional blunting associated with SSRI-induced sexual dysfunction. Do SSRIs inhibit emotional responses? International Journal of Neuropsychopharmakology (2002), 5, S. 147–151. doi:10.1017/S1461145702002870.
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23) A. Cipriani, X. Zhou, C. Del Giovane, S. E. Hetrick, B. Qin, C. Whittington, D. Coghill, Y. Zhang, P. Hazell, S. Leucht, P. Cuijpers, J. Pu, D. Cohen, A. V. Ravindran, Y. Liu, K. D. Michael, L. Yang, L. Liu, P. Xie: Comparative efficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network meta-analysis. In: The Lancet. Band 388, Nummer 10047, August 2016, S. 881–890, doi:10.1016/S0140-6736(16)30385-3, PMID 27289172.
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32) sueddeutsche.de Suizidgefahr bei Jugendlichen: Entwarnung für Antidepressiva
33) Gesundheit.de: Citalopram: Nebenwirkungen..., abgerufen 15. Juli 2015
34) programm.ard.de: Gefährliche Glückspillen (Memento des Originals vom 15. Juli 2015 im Internet Archive) i Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis., abgerufen 15. Juli 2015
Aggressiv durch Antidepressiva? (aus einer Sendung des SWR-Fernsehens vom 7. März 2013)
35) SSRI Stories, Antidepressant Nightmares (Memento des Originals vom 12. Dezember 2013 im Internet Archive)
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40) Nahathai Wongpakaran, Robert van Reekum, Tinakon Wongpakaran and Diana Clarke: Selective serotonin reuptake inhibitor use associates with apathy among depressed elderly: a case-control study, Annals of General Psychiatry 2007, 6:7. PMC 1820592 (freier Volltext)
41) Dose-response relationship between Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Injurious falls: A study in Nursing Home Residents with Dementia. Carolyn S. Sterke, Gijsbertus Ziere, Ed F. van Beeck, Caspar W. N. Looman, J. M. Tischa van der Cammen. BJCP (2012); doi:10.1111/j.1365-2125.2011.04124.x
42) Tim F. Oberlander, William Warburton, Shaila Misri, Jaafar Aghajanian, Clyde Hertzman: Neonatal outcomes after prenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants and maternal depression using population-based linked health data. In: Archives of General Psychiatry. Bd. 63, Nr. 8, August 2006.
43) Neonatal abstinence syndrome after in utero exposure to selective serotonin reuptake inhibitors in term infants. In: Arch Pediatr Adolesc Med. Band 160, 2006, S. 173–176; PMID 16461873.
44) Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. In: N Engl J Med, Band 354, S. 579–587; PMID 16467545.
45) Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. In: N Engl J Med. Band 335, 1996, S. 1010–1015; PMID 8793924.
46) Public Health Advisory: Paroxetine. FDA, 8. Dezember 2005, abgerufen am 4. Mai 2017.
47) Maternal use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of congenital malformations. In: Epidemiology, Band 17, Nr. 6, S. 701–704.
48) Selective serotonin reuptake inhibitors and adverse pregnancy outcomes. In: American Journal of Obstetrics and Gynecology, Band 194, 2006, S. 961–966; PMID 16580283.
49) Neonatal outcomes after prenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants and maternal depression. In: Arch Gen Psychiatry, Band 63, 2006, S. 898.
50) Zytochrome in der Praxis – Ungenügende Wirkung von Antidepressiva. Infomed online
51) Zytochrome in der Praxis – Codein und Tramadol als Analgetika unwirksam. Infomed online
52) S. Rossi (Hrsg.): Australian Medicines Handbook. Adelaide 2005, ISBN 0-9578521-9-3.
53) P. K. Gillman: Triptans, serotonin agonists, and serotonin syndrome (serotonin toxicity): a review. In: Headache. Band 50, Nummer 2, Februar 2010, S. 264–272, doi:10.1111/j.1526-4610.2009.01575.x. PMID 19925619 (Review).
54) FDA Public Health Advisory: Combined Use of 5-Hydroxytryptamine Receptor Agonists (Triptans), Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) or Selective Serotonin/Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) May Result in Life-threatening Serotonin Syndrome, vom 19. Juli 2006 (englisch).
55) L. E. Targownik, J. M. Bolton, C. J. Metge, S. Leung, J. Sareen: Selective serotonin reuptake inhibitors are associated with a modest increase in the risk of upper gastrointestinal bleeding. In: The American Journal of Gastroenterology. Band 104, Nummer 6, Juni 2009, S. 1475–1482, doi:10.1038/ajg.2009.128, PMID 19491861.
56) Carol Paton, I Nicol Ferrier: SSRIs and gastrointestinal bleeding. In: BMJ. 331, 2005, S. 529, doi:10.1136/bmj.331.7516.529.
57) C. van Walraven, M M Mamdani u. a.: Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort. In: BMJ. 323, 2001, S. 655, doi:10.1136/bmj.323.7314.655.
58) Mol Psychiatry. Band 9, Nr. 5, Mai 2004, S. 433–441; PMID 15037864.
59) Genetic screening for SSRI drug response among those with major depression: great promise and unseen perils. In: Depression and Anxiety Band 24, Nr. 5, 2007, S. 350–357. PMID 17096399.
60) Dorothee und Boris Ferger: Neue Genmutation bei Depression entdeckt. In: Pharmazeutische Zeitung Band 05, 2005.(Quelle:
61) Xiaodong Zhang, Raul R. Gainetdinov, Jean-Martin Beaulieu, Tatyana D. Sotnikova, Lauranell H. Burch, Redford B. Williams, David A. Schwartz, K.Ranga R. Krishnan, Marc G. Caron: Loss-of-Function Mutation in Tryptophan Hydroxylase-2 Identified in Unipolar Major Depression. In: Neuron. 45, 2005, S. 11–16, doi:10.1016/j.neuron.2004.12.014.
62) V. A. Lopez, S. Detera-Wadleigh, I. Cardona, L. Kassem, F. J. McM: Nested association between genetic variation in tryptophan hydroxylase II, bipolar affective disorder, and suicide attempts. In: Biological psychiatry. Band 61, Nummer 2, Januar 2007, S. 181–186, doi:10.1016/j.biopsych.2006.03.028. PMID 16806105.
63) Cytochrome P450 genotyping and antidepressants. In: BMJ Band 334, 2007, S. 759.


(Quelle: https://de.wikipedia.org/wiki/Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Abgerufen am 29.12.2019)

Betablocker

Betablocker oder Betarezeptorenblocker, auch Beta-Rezeptorenblocker, β-Blocker oder Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, sind eine Reihe ähnlich wirkender Arzneistoffe, die sich im Körper mit β-Adrenozeptoren verbinden, diese blockieren und so die Wirkung des „Stresshormons“ Adrenalin und des Neurotransmitters Noradrenalin (kompetitiv) hemmen. Die wichtigsten Wirkungen von Betablockern sind die Senkung der Ruheherzfrequenz und des Blutdrucks, weshalb sie bei der medikamentösen Therapie vieler Krankheiten, insbesondere von Bluthochdruck und Koronarer Herzkrankheit, eingesetzt werden.


Wegen der gut belegten Wirksamkeit[1] und der großen Verbreitung der Krankheiten, bei denen Betablocker eingesetzt werden, zählen sie zu den am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln: 2017 wurden in Deutschland 2,19 Milliarden definierte Tagesdosen (DDD)[2] Betablocker verschrieben. Der bekannteste und am meisten verschriebene Wirkstoff ist Metoprolol (für das Jahr 2017: 863,7 Millionen DDD;[3] ohne Berücksichtung von Kombinationspräparaten).

In manchen Sportarten ist die Einnahme von β-Blockern nicht erlaubt; sie stehen in Disziplinen, die eine hohe Konzentration und präzise Bewegungen erfordern, als leistungssteigernde Substanzen auf der Dopingliste.[4]

Geschichte

Eine die Seitenkettentheorie Paul Ehrlichs weiterentwickelnde Hypothese der Existenz inhibierender und stimulierender Rezeptoren im sympathischen Nervensystem formulierte bereits 1905 John N. Langley. Die Richtigkeit dieser Hypothese wurde 1906 durch George Barger und Henry H. Dale experimentell nachgewiesen.[5] Ein dann 1948 ausgearbeitetes Konzept von Raymond P. Ahlquist zur Untergliederung der Adrenozeptoren in alpha- und beta-adrenerge Sympathikusrezeptoren wurde über 10 Jahre nicht anerkannt. Doch im Jahr 1958 knüpften C.E. Powell und Slater an diese These an, da sie den damaligen Marktführer Isoprenalin ablösen wollten. Dabei versuchten sie einen lang und spezifisch wirkenden Bronchodilatator zu entwickeln, wodurch das Dichlorisoprenalin (DCI) ausgehend von Isoprenalin entwickelt wurde. Dies war das erste Substrat, das eine spezifische Blockade von β-Rezeptoren aufzeigte. Das eigentliche Potential von DCI erkannte jedoch erst James Whyte Black, der auf der Suche nach einem Arzneimittel zur Behandlung der Angina pectoris 1962 als weiteren Prototyp Pronethalol als ersten β-Adrenorezeptorblocker auf den Markt brachte. Dieses erwies sich allerdings durch Tierstudien als kanzerogen wirksam. Aus diesem Grund wurde es im Jahr 1964 durch Propranolol ersetzt. Nachfolger waren 1966 Alprenolol von Astra AB und Oxprenolol von der Ciba AG.

1967 entwarf Lands das Konzept der β1- und β2-Rezeptoren. Er teilte die von Ahlquist definierte β-Rezeptorenpopulation in zwei getrennte Gruppen mit unterschiedlichen Wirkungen auf: Die β1-Rezeptoren seien kardiospezifisch, die β2-Rezeptoren bronchospezifisch. Diese Hypothese konnte er durch Experimente mit Practolol und Salbutamol wenig später auch beweisen. Nun war man auf der Suche nach Substanzen, die kein Herzversagen als unerwünschte Arzneimittelwirkung aufwiesen. Man wollte keine Substrate mit nur einer β1-blockierenden Wirkung, sondern dualistisch wirkende (sog. partielle Agonisten).

In den späten 1960er Jahren entdeckte man neben Practolol noch Sotalol und Pindolol; 1973 wurde Timolol auf den Markt gebracht. In Deutschland wurden außerdem als β-Blocker Esmolol (Brevibloc®, 1991), Metoprolol (Beloc®, 1976), Tertatolol (Prenalex®, 1991) und Carvedilol (Dilatrend®, 1992) zugelassen und eingeführt.[6]

Wirkstoffe, chemischer Aufbau und Einteilung

Strukturell sind Betablocker Phenolether von vicinalen Diolen.

Für die Wirksamkeit von Betablockern entscheidend sind die Subtypen β1 und β2 des β-Adrenozeptors. Die verschiedenen Wirkstoffe unterscheiden sich in der Affinität für diese Rezeptoren. Der erste Betablocker, Propranolol, wurde in den 1960er Jahren entwickelt. Dieser wirkt ungefähr gleich stark auf beide Typen des Rezeptors und wird daher als nichtselektiver Betablocker bezeichnet. In der Folge wurden selektivere Betablocker entwickelt, da vor allem die Blockade des β1-Adrenozeptors erwünscht ist. Ein Wirkstoff, der ausschließlich den β1-Adrenozeptor blockiert, ist nicht verfügbar. Wirkstoffe wie Metoprolol oder in noch ausgeprägterer Form Bisoprolol[7] wirken aber stärker auf den β1-Subtyp und werden deshalb als selektive oder auch kardioselektive Betablocker bezeichnet.

Im Gegensatz zu Alphablockern haben Betablocker große strukturelle Ähnlichkeit zu β-Sympathomimetika. Deshalb haben manche der Betablocker eine geringfügige erregende (agonistische) Wirkung auf Beta-Rezeptoren. Diese Eigenschaft wird als intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) oder partielle agonistische Aktivität (PAA) bezeichnet und ist meist unerwünscht.[8]

Des Weiteren werden membranstabilisierende, nicht kompetitiv hemmende, Betablocker abgegrenzt, deren Hemmwirkung als chinidin- oder lokalanästhetikumartig bezeichnet wird und sich in einem verzögerten Anstieg des Aktionspotentials zeigt. Hierzu gehören Propranolol, Alprenolol und Acebutolol.[9]

Einige neuere Betablocker haben zusätzliche gefäßerweiternde (vasodilatierende) Eigenschaften: Carvedilol bewirkt eine Blockade des α1-Adrenozeptors, Nebivolol eine Stickstoffmonoxid-Freisetzung und Celiprolol hat eine aktivierende Wirkung am β2-Adrenozeptor.

Der Bedeutung der Enantiomerenreinheit der synthetisch hergestellten Wirkstoffe wird zunehmend Beachtung eingeräumt, denn die beiden Enantiomeren eines chiralen Arzneistoffes zeigen fast immer eine unterschiedliche Pharmakologie und Pharmakokinetik. In einer Übersicht wurden die stereospezifischen Wirkungen der Enantiomeren zahlreicher Betablocker beschrieben.[10] Aus Unkenntnis der stereochemischen Zusammenhänge wurden derartige Unterschiede oft ignoriert.[11] Arzneimittel enthalten Arzneistoffe häufig als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere), wobei aus grundsätzlichen Überlegungen die Verwendung des besser bzw. nebenwirkungsärmer wirksamen Enantiomers zu bevorzugen wäre. Im Fall der β-Blocker ist deren pharmakologische Aktivität in der Regel praktisch vollständig auf das (S)-Enantiomer zurückzuführen, das 10 bis 500 Mal aktiver als das Distomer, also (R)-Enantiomer, ist.[12] Timolol, Penbutolol und Levobunolol werden als enantiomerenreine (S)-konfigurierte Arzneistoffe vermarktet,[13] die meisten anderen β-Blocker werden als Racemate eingesetzt. Die internationalen Freinamen der einzelnen Betablocker enden auf -olol.[14]

Wirkmechanismus

Betablocker hemmen die aktivierende Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin auf die β-Adrenozeptoren, wodurch der stimulierende Effekt des Sympathikus auf die Zielorgane, vornehmlich das Herz, gedämpft wird. Die Wirkungen auf andere Organsysteme zeigen sich als gegengerichtet zu den Wirkungen von Adrenalin.

Zwei Typen von β-Adrenozeptoren spielen dabei eine Rolle: Über β1-Adrenozeptoren werden vor allem die Herzleistung (Herzkraft und -Frequenz) und direkt der Blutdruck angeregt. Eine Anregung der β2-Adrenozeptoren wirkt dagegen auf die glatten Muskeln der Bronchien, der Gebärmutter sowie der Blutgefäße. Eine Blockierung dieser Rezeptoren wirkt kontrahierend auf die glatte Muskulatur. So erhöht sich unter anderem auch der Tonus der Bronchialmuskulatur, was zu deren Verkrampfung führen kann. Das Asthma bronchiale stellt im Gegensatz zur COPD eine Kontraindikation für eine Therapie mit β2-wirksamen Betablockern dar.

Der β1-Adrenozeptor findet sich auch in der Niere, wo er die Ausschüttung des blutdrucksteigernden Enzyms Renin steuert. Wahrscheinlich ist das der Hauptgrund für die langfristige Wirksamkeit[7] der Betablocker bei der Senkung des Blutdrucks. Hier sind die COPD so wie ein Asthma bronchiale mittlerweile keine Kontraindikationen mehr, da immer der Nettonutzen zu berücksichtigen ist.

Indikationen

Bluthochdruck

Bei der medikamentösen Therapie von Arterieller Hypertonie werden Betablocker meist in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet. Die Einstufung als ein Medikament der ersten Wahl wurde durch Studien in Frage gestellt.[15] Nach den Leitlinien der Hypertoniebehandlung von 2008 gehören sie weiterhin zu den Medikamenten der ersten Wahl, da sie insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und bei Herzinsuffizienz günstige Effekte haben. Nachteilig wirken sie sich jedoch aus auf das Risiko einer Gewichtszunahme, den Lipid- und den Glukosestoffwechsel. „Betablocker sollten daher vermieden werden bei Patienten mit metabolischem Syndrom oder seinen Komponenten, wie Bauchfettleibigkeit, hochnormalen oder erhöhten Plasmaglucosespiegeln und pathologischer Glucosetoleranz“ (Zitat Leitlinie).[16]

Die Wirksamkeit von Betablockern zur Senkung des Blutdrucks ist zwar unbestritten, wie genau diese Senkung aber erreicht wird, ist nicht vollständig geklärt. Wahrscheinlich handelt es sich um eine Kombination von Wirkungen. So wird zu Beginn der Behandlung durch Minderung der Herzleistung eine Blutdrucksenkung erreicht. Langfristig spielen aber wohl auch die Hemmung der Sympathikusaktivität und die (damit über die β1-Wirkung am juxtaglomerulären Apparat der Niere vermittelte) Verminderung der Freisetzung von Renin eine Rolle.[17]

Koronare Herzkrankheit und Herzinfarkt

Betablocker senken durch die Abnahme der Herzleistung den Sauerstoffbedarf des Herzens. Außerdem wird über die Senkung der Herzfrequenz eine bessere Durchblutung der Herzkranzgefäße erreicht, da diese nur in der Diastole durchblutet werden.[18] Betablocker sind daher die wichtigsten Medikamente bei stabiler Angina Pectoris[19] und werden – mit demselben Ziel – auch nach einem Herzinfarkt eingesetzt. Für beide Indikationen ist eine lebensverlängernde Wirkung von Betablockern eindeutig belegt.[19]

Herzinsuffizienz

Auch bei stabiler, chronischer Herzinsuffizienz belegen Studien eine Prognoseverbesserung durch Anwendung von Betablockern ab dem Stadium NYHA-II, bei Hypertonie und nach Herzinfarkt auch im Stadium NYHA-I. Hier steht die Minderung des Sympathikuseinflusses auf das Herz und die Ökonomisierung der Herzarbeit im Vordergrund, wobei der genaue Wirkmechanismus noch nicht geklärt ist.[20] Wichtig ist bei der Behandlung der Herzinsuffizienz mit Betablockern, die Behandlung einschleichend zu gestalten, also mit niedrigen Dosen zu beginnen und die Dosis langsam zu steigern. Zugelassen zur Behandlung der Herzinsuffizienz sind die Betablocker Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol und Nebivolol.

Herzrhythmusstörungen

Zur Behandlung tachykarder Herzrhythmusstörungen stehen verschiedene Klassen von Antiarrhythmika zur Verfügung. Betablocker werden daher auch als „Klasse II Antiarrhythmika“ bezeichnet. Im Gegensatz zu vielen anderen Antiarrhythmika ist die lebensverlängernde Wirkung der Betablocker nachgewiesen,[21] sodass sie zu den wichtigsten Medikamenten der antiarrhythmischen Therapie gehören. Für die Wirksamkeit der Betablocker spielt ihre erregungshemmende Wirkung am Herzen die entscheidende Rolle.

Weitere Indikationen

Weitere Indikationen für Betablocker sind bzw. können sein:

Schilddrüsenüberfunktion
Tremor
Glaukom
Migräne
Phäochromozytom
Angststörung
Portale Hypertension
Prävention von Ösophagusvarizenblutungen
Hämangiom
Dumping-Syndrom
Ehlers-Danlos-Syndrom

Compliance

Wichtig für die Wirksamkeit der Betablocker ist – wie bei anderen regelmäßig einzunehmenden Medikamenten – die Einnahmetreue (Compliance): Bei einer Analyse der Compliance von etwa 31.500 Patienten, die einen Herzinfarkt mindestens 15 Monate überlebt hatten und denen unter anderem auch Betablocker verschrieben worden waren, wurde festgestellt, dass eine schlechte Einnahmetreue die Lebenserwartung senkt. Die Compliance wurde als gut beurteilt, wenn die Patienten mindestens 80 % der verordneten Medikamente einlösten, als mäßig, wenn sie 40–79 % einlösten. Die Mortalität der Patienten mit „mäßiger“ war im Vergleich zu denen mit „guter“ Compliance um 1 % (innerhalb von einem Jahr) bzw. 13 % (zwei Jahre) erhöht.[22]

Kontraindikationen

Wichtige relative und absolute Kontraindikationen, die grundsätzlich für alle Betablocker gelten, sind:[7]

Asthma bronchiale
Vorbestehende Bradykardie mit einer Herzfrequenz unter 50/min
AV-Überleitungsstörungen
akute Herzinsuffizienz
gleichzeitige Einnahme von Kalziumkanalblockern vom Verapamil oder Diltiazem-Typ (Verstärkung der Kardiodepression)

keine Kontraindikationen

bei der COPD können Beta-Blocker gegeben werden, gemäß Registerdaten verringern sie nach Myokardinfarkt die Sterblichkeit (BMJ 2013;347:f6650)
bei der PAVK sind Betablocker gemäß der aktuellen Leitlinie (Deutsche Gesellschaft für Angiologie) nicht mehr kontraindiziert[23]

Nebenwirkungen

In der Regel sind Betablocker auch bei längerer Einnahme gut verträglich. Die bekannten Nebenwirkungen sind nach Absetzen des Medikaments oder Anpassung der Dosierung meist reversibel. Die wichtigsten Nebenwirkungen, die grundsätzlich für alle Betablocker gelten, sind:[7]

Bradykardie (zu langsamer Puls)
Herzinsuffizienz, Pleuraerguss[24]
Asthmaanfälle
Überleitungsstörungen am Herzen
Verzögerte Symptome bei Hypoglykämie
Müdigkeit, depressive Verstimmungen, Erektionsstörungen
Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen
Auslösen bzw. Verstärkung der Symptome von Schuppenflechte

Literatur

Lutz Hein: Entwicklung der Beta-Blocker. In: Pharmazie in unserer Zeit, 33(6), 2004, S. 434–437, doi:10.1002/pauz.200400089.
Perry P. Griffin, Manfred Schubert-Zsilavecz, Holger Stark: Hemmstoffe von Beta-Adrenozeptoren. In: Pharmazie in unserer Zeit 33(6), 2004, S. 442–449, doi:10.1002/pauz.200400091.
Christoph Maack, Michael Böhm: Klinischer Einsatz von Beta-Blockern bei kardiovaskulären Indikationen. In: Pharmazie in unserer Zeit 33(6), 2004, S. 466–475, doi:10.1002/pauz.200400094.
Reinhard Larsen: Anästhesie und Intensivmedizin in Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie. (1. Auflage 1986) 5. Auflage. Springer, Berlin / Heidelberg / New York u. a. 1999, ISBN 3-540-65024-5, S. 57–61 (β-Rezeptorenantagonisten).

Einzelnachweise

1) Martin Wehling: Klinische Pharmakologie. 1. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-13-126821-1, S. 52, 76.
2) U. Schwabe, D. Paffrath, W.-D. Ludwig, J. Klauber (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2018. 1. Auflage. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2018, ISBN 978-3-662-57385-3, S. 8.
3) U. Schwabe, D. Paffrath, W.-D. Ludwig, J. Klauber (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2018. 1. Auflage. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2018, ISBN 978-3-662-57385-3, S. 448.
4) The 2015 Prohibited List. WADA; abgerufen am 23. November 2015.
5) Axel W. Bauer: Betarezeptorenblocker. In: Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil, Wolfgang Wegner (Hrsg.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin/ New York 2005, ISBN 3-11-015714-4, S. 173.
6) Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2., überarb. und erw. Auflage. Wiss. Verl.-Ges, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-8047-2113-5, S. 169 f.
7) Thomas Herdegen: Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie. 1. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-13-142291-0, S. 79 ff.
8) Martin Wehling: Klinische Pharmakologie. 1. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-13-126821-1, S. 53.
9) Reinhard Larsen (1999), S. 57 f.
10) Reza Mehvar, Dion R. Brocks: Stereospecific Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Beta-Adrenergic Blockers in Humans. In: J. Pharm. Pharmaceut. Sci., 4, 2001, S. 185–200.
11) E. J. Ariëns: Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. In: European Journal of Clinical Pharmacology, 26, 1984, S. 663–668, doi:10.1007/BF00541922
12) Joni Agustiana, Azlina Harun Kamaruddina, Subhash Bhatiaa: Single enantiomeric β-blockers – The existing technologies. In: Process Biochemistry, 45, 2010, S. 1587–1604.
13) R. A. Sheldon: The Industrial Synthesis of Optically Active Compounds. In: Miklós Simonyi (Hrsg.): Problems and Wonders if Chiral Molecules. Akadémiai Kiadó, Budapest 1990, ISBN 963-05-5881-5, S. 349–386.
14) Übersicht der am häufigsten verordneten Präparate/Wirkstoffe und ihre Zuordnung zu Wirkstoffgruppen lt. Dokumentations-Datensatz unter Berücksichtigung der AOK-Rabattverträge und der Wirkstoffvereinbarung. Allgemeine Ortskrankenkassen, 1. Oktober 2018
15) Eine ausgewogene Betrachtung findet sich u. a. bei der Deutschen Herzstiftung: Thomas Eschenhagen: Beta-Blocker – wie gut sind sie? 2006.
16) Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF), 1. Juni 2008, abgerufen am 1. Juli 2012.
17) Klaus Aktories, Ulrich Förstermann, Franz Bernhard Hofmann, Klaus Starke (Hrsg.): Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage. Elsevier, München 2009, ISBN 978-3-437-42522-6, S. 4.7.2.
18) Thomas Herdegen: Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie. 1. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-13-142291-0, S. 91.
19) Martin Wehling: Klinische Pharmakologie. 1. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-13-126821-1, S. 76.
20) Thomas Herdegen: Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie. 1. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-13-142291-0, S. 96.
21) Thomas Herdegen: Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie. 1. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-13-142291-0, S. 105.
22) Zitiert nach Schlechte Compliance ist tödlich, MMW-Fortschr. Med. Nr. 5 / 2007 (149. Jg.), S. 22, zitiert nach J. N. Rasmussen et al., JAMA, 297 (2007), S. 177–186.
23) Diagnostik und Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK). awmf.org, abgerufen am 17. Juni 2012.
24) Berthold Jany, Tobias Welte: Pleuraerguss des Erwachsenen – Ursachen, Diagnostik und Therapie. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Nr. 21, (Mai) 2019, S. 377–385, hier: S. 380.

(Quelle: https://de.wikipedia.org/wiki/Betablocker. Abgerufen am 30.12.2019)

Neuroleptikum

Ein Neuroleptikum (Mehrzahl Neuroleptika; von griechisch neuron = Nerv, lepsis = ergreifen)[1] oder Antipsychotikum ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Psychopharmaka, die eine dämpfende (sedierende) und antipsychotische (den Realitätsverlust bekämpfende) Wirkung besitzen.[2]

Einsatzbereiche

Hauptsächlich werden Neuroleptika zur Behandlung von Wahnvorstellungen und Halluzinationen eingesetzt, wie sie etwa im Rahmen einer Schizophrenie oder Manie auftreten können.[3]

Zusätzlich werden sie auch als Beruhigungsmittel verwendet, etwa bei Unruhe, Ängsten oder Erregungszuständen.[4] In diesem Zusammenhang werden sie häufig in Altenheimen eingesetzt.[5][6] In neuerer Zeit werden Neuroleptika zunehmend bei folgenden psychischen Erkrankungen verwendet:

bei Tourette-Syndrom[7] und Zwangserkrankungen[8]
Depressionen[9] oder Persönlichkeitsstörungen[10]
ADHS bei Kindern[11] und Fetalem Alkoholsyndrom
bei Autismus gegen Reizbarkeit und selbstverletzendes Verhalten[12]

Geschichte

Anfänge

Ausgangspunkt der Entwicklung von Neuroleptika war die deutsche Farbstoffindustrie Ende des 19. Jahrhunderts. Damals stellte die Firma BASF chemische Farbstoffe her, die bald auch in der Histologie Verwendung fanden. Bei bestimmten Farbstoffen stellte man eine antibiotische Wirksamkeit fest, beispielsweise wirkte der Stoff Methylenblau, ein Phenothiazin-Derivat, gegen Malaria. Bei Anwendung der Phenothiazinderivate wie Promethazin stellte man eine sedierende und antihistaminerge Wirkung fest. Dies sollte bei kriegsbedingten Schock- und Stressreaktionen und bei Operationen von Vorteil sein. Die zusätzlichen vegetativen (sympathico- und vagolytischen) Eigenschaften wurden als „künstlicher Winterschlaf“ bezeichnet und sollten bei größeren Operationen hilfreich sein. Zusammen mit Opiaten wurde damals von Neuroleptanästhesie gesprochen.

Das erste Neuroleptikum Chlorpromazin

Der erste Wirkstoff, der als antipsychotisch wirksames Medikament vermarktet wurde, ist das Chlorpromazin.[13] Es wurde im Jahr 1950 erstmals in Frankreich bei Forschungen zu antihistaminisch wirksamen Substanzen vom Chemiker Paul Charpentier bei der Firma Rhône-Poulenc synthetisiert. Seine antipsychotische Wirkung wurde zu diesem Zeitpunkt allerdings noch nicht erkannt. Im Jahre 1952 erprobte der französische Chirurg Henri Marie Laborit auf der Suche nach einem wirksamen Anästhetikum mehrere Antihistaminika. Er bemerkte, dass diese Stoffe eine sedierende und angstlösende Wirkung zu haben schienen, allen voran das Chlorpromazin.

Zwischen April 1951 und März 1952 wurden 4000 Proben an über 100 Forscher in 9 Länder verschickt. Am 13. Oktober 1951 erschien der erste Artikel, in dem Chlorpromazin öffentlich erwähnt wurde. Laborit berichtete über seine Erfolge mit der neuen Substanz bei der Anästhesie. Die beiden französischen Psychiater Jean Delay und Pierre Deniker gaben am 26. Mai 1952 bekannt, dass sie eine beruhigende Wirkung bei Patienten mit Manie gesehen hätten. Während Chlorpromazin am Anfang noch gegen viele verschiedene Störungen eingesetzt wurde, zeigte sich später als wichtigste Indikation eine spezifische Wirkung gegen psychomotorische Unruhe, vor allem bei der Schizophrenie.

Ab 1953 wurde das Chlorpromazin als Megaphen (Deutschland 1. Juli 1953) oder Largactil in Europa vermarktet, 1955 kam es in den USA unter dem Namen Thorazine auf den Markt. Die heute gebräuchliche Bezeichnung „Neuroleptikum“ wurde 1955 von Delay und Deniker eingeführt. Sie hatten beobachtet das Reserpin und Chlorpromazin sehr ähnliche extrapyramidale Nebenwirkungen haben.[14] Das neue Medikament wurde in den USA als „chemische Lobotomie“ beworben. Die Lobotomie war zu dieser Zeit eine verbreitete Gehirnoperationsmethode zur Behandlung einer Reihe von psychischen Krankheiten und Verhaltensstörungen. Die Verwendung von Chlorpromazin versprach eine vergleichbare Wirkung mit dem Vorteil, dass eine rein medikamentöse Behandlung nicht-invasiv und reversibel ist.

Die neurophysiologische Wirkung des Chlorpromazin wurde erforscht, davon ausgehend wurden zahlreiche weitere antipsychotisch wirksame Stoffe entdeckt. Die Forschungen führten 1957 zur zufälligen Entdeckung der modernen Antidepressiva sowie weiteren Wirkstoffen wie Anxiolytika.

Einfluss auf die Behandlung psychischer Störungen

Neuroleptika revolutionierten die Behandlung von psychotischen Störungen.[15] Vor Einführung der Neuroleptika stand Menschen, die an einer akuten Psychose litten, keine symptomatische Behandlungsmethode zur Verfügung. Sie wurden gegen ihren Willen mit kalten Duschen übergossen oder angekettet,[16] im Mittelalter auch ausgepeitscht oder gar auf dem Scheiterhaufen verbrannt.[17] Aber auch bis hinein in die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts stand vielen keine adäquate Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung. Oft mussten Erkrankte aufgrund fehlender Selbständigkeit oder drohender Eigen- und Fremdgefährdung in eine psychiatrische Klinik eingeliefert und solange dort behalten werden, bis die Symptome mit der Zeit abklangen. Als Behandlungsmöglichkeiten standen dort lediglich Schutzmaßnahmen wie Freiheitsentzug oder medikamentöse Sedierung zur Verfügung, um die Patienten daran zu hindern, sich selbst oder Dritte in ihrem wahnhaften Zustand zu schädigen. In den USA war Mitte des 20. Jahrhunderts eine Gehirnoperationsmethode namens Lobotomie, eine neurochirurgische Operation, bei der die Nervenbahnen zwischen Thalamus und Frontallappen sowie Teile der grauen Substanz durchtrennt werden, gebräuchlich, um Erkrankte ruhigzustellen.

Mit Einführung der Neuroleptika konnten die Symptome der Patienten erstmals gezielter bekämpft werden, was die Dauer des krankhaften Zustandes und damit auch die nötige Aufenthaltsdauer in den Kliniken reduzierte. Die Verwendung von Neuroleptika setzte sich vor allem in Europa schnell durch. In den USA waren noch längere Zeit andere Behandlungsmethoden wie Lobotomie und Psychoanalyse gebräuchlich. Heute ist die Gabe von Neuroleptika in den Industrieländern die Standardmethode bei behandlungsbedürftigen Psychosen.[18]

Konzepte der neuroleptischen Schwelle und Potenz

Die klassischen Neuroleptika verursachten neben der erwünschten antipsychotischen Wirkung eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter das sogenannte extrapyramidale Syndrom. Dabei handelt es sich um Störungen der Bewegungsabläufe, die sich beispielsweise in Form einer Sitzunruhe oder einer Muskelstarrheit ähnlich wie bei Parkinson-Erkrankten äußern. Der Psychiater Hans-Joachim Haase stellte auf der Suche nach der optimalen Dosierung von Neuroleptika fest, dass eine Substanz umso stärker antipsychotisch wirkte, je größer diese extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen waren. Er führte 1961 die Begriffe „neuroleptische Schwelle“ und „neuroleptische Potenz“ ein.[19]

Die neuroleptische Schwelle definierte Haase als die minimale Dosis eines Wirkstoffes, bei der messbare extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen auftreten. Als Messverfahren entwickelte er einen Test der feinmotorischen Fähigkeiten, der auf Beobachtung der Handschrift basiert und später als Haase-Schwellentest bekannt wurde. Die neuroleptische Schwellendosis war laut Haase zugleich die minimale antipsychotisch wirksame Dosis.[19][20]

Die neuroleptische Potenz definierte er als ein Maß für die Wirksamkeit einer Substanz. Je höher die neuroleptische Potenz eines Wirkstoffes, desto geringer ist die Dosis, die zum Erreichen der neuroleptischen Schwelle nötig ist.[19]

Haases Beobachtungen führten nach ihrer Veröffentlichung zu einer massiven Verringerung der in Europa und den USA verabreichten Neuroleptika-Dosierungen.[21][22]

Für die später eingeführten Neuroleptika der zweiten Generation, den sogenannten atypischen Neuroleptika, verloren die Konzepte von Haase ihre Gültigkeit, da bei ihnen kein direkter Zusammenhang mehr zwischen der antipsychotischen Wirkung und dem Auftreten von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen besteht.[19][20]

Einführung der atypischen Neuroleptika

Die Einführung der Neuroleptika stellte zwar einen Durchbruch dar, bei 30–40 % der Patienten waren sie jedoch unwirksam.[15] Mit dem Clozapin wurde im Jahre 1971 eine neue Generation von Neuroleptika eingeführt, die sogenannten atypischen Neuroleptika. Sie versprachen eine vergleichbare antipsychotische Wirkung bei geringen oder fehlenden extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen,[23][24] zudem wirkten sie auch auf die sogenannten Negativsymptome der Schizophrenie.[15][24] Sie lösten die älteren Medikamente als Mittel der ersten Wahl ab[25] und wirkten häufig auch bei Patienten, die auf die bisherigen Medikamente nicht ansprachen.[23][15][24] Zur Abgrenzung gegen die bisherigen Neuroleptika werden diese neuen Wirkstoffe als atypische Neuroleptika oder Neuroleptika der zweiten Generation bezeichnet, die alten Wirkstoffe hingegen als typische, konventionelle oder klassische Neuroleptika.[20] Seitdem wurde eine Reihe weiterer atypischer Neuroleptika erforscht und auf den Markt gebracht.[23]

Pharmakologie

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus von Neuroleptika ist nicht vollständig geklärt und Gegenstand aktueller Forschung. Nach der gängigen (jedoch nicht unumstrittenen) Dopaminhypothese der Schizophrenie werden sogenannte Positivsymptome wie Halluzinationen und Wahngedanken durch eine erhöhte Konzentration des Neurotransmitters Dopamin im mesolimbischen Trakt des Gehirns verursacht.[26]

Neuroleptika hemmen die Signalübertragung von Dopamin im Gehirn durch ihre antagonistische Wirkung auf postsynaptische D2-Rezeptoren. Die daraus resultierende Hemmung der mesolimbischen Bahnen könnte demzufolge die antipsychotische Wirkung erklären.[27]

Die klassischen, auch als dopamin-antagonistisch bezeichneten Neuroleptika wirken in dieser Hinsicht jedoch wenig spezifisch, da sich ihre dopaminhemmende Wirkung nicht nur auf die mesolimbischen Bahnen, sondern auf das gesamte dopaminerge System erstreckt. Dadurch entstehen neben der erwünschten antipsychotischen Wirkung auch eine Reihe von Nebenwirkungen. Im nigrostriatalen System wirken Neuroleptika störend auf körperliche Bewegungsabläufe, bei denen Dopamin eine wichtige Rolle spielt. Auch wirken klassische Neuroleptika nicht auf die sogenannten Negativsymptome der Schizophrenie, sondern können sie sogar verschlimmern, da sie gemäß der Dopaminhypothese durch eine verminderte Dopaminkonzentration im mesokortikalen System des Gehirns verursacht werden.[27][26]

Die neueren atypischen Neuroleptika haben eine mit den klassischen Neuroleptika vergleichbare antipsychotische Wirkung, verursachen aber weniger extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen und wirken zusätzlich auch auf die sogenannten Negativsymptome der Schizophrenie. Diese Eigenschaften werden auf Besonderheiten ihres Rezeptorbindungsprofils zurückgeführt, das sich je nach Wirkstoff signifikant unterscheiden kann. So wird etwa eine spezifischere Bindung an die mesolimbischen D2-Rezeptoren vermutet. Die Interaktion mit Rezeptoren weiterer Neurotransmitter wie Serotonin, Acetylcholin, Histamin und Noradrenalin könnte die zusätzliche Wirkung auf die Negativsymptome erklären.[27]

Neuroleptika wirken symptomatisch, können also psychische Krankheiten nicht im eigentlichen Sinne heilen. Symptome wie Halluzinationen, Wahn oder Erregungszustände können aber zumindest für die Dauer der medikamentösen Behandlung unterdrückt werden. Dies ermöglicht dem Patienten eine Distanzierung von der Erkrankung, sodass er seinen eigenen Zustand als krankhaft erkennen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die möglichen unerwünschten Wirkungen hängen stark vom jeweiligen Wirkstoff und der Dosierung ab.

Bei den unerwünschten Wirkungen sind solche vegetativer Art (hormonelle und sexuelle Störungen, Muskel- und Bewegungsstörungen, Schwangerschaftsschäden, Körpertemperaturstörungen etc.) und solche psychischer Art (sedierende Wirkungen unter anderem mit erhöhter Sturzgefahr, Depressionen, Antriebslosigkeit, emotionale Verarmung, Verwirrtheit, Delir und andere Wirkungen auf das Zentralnervensystem mit erhöhter Sterblichkeit bei Demenzkranken[28]) zu unterscheiden.

Störung von Bewegungsabläufen

Eine Folge der hemmenden Wirkung auf den Überträgerstoff Dopamin ist die Störung von körperlichen Bewegungsabläufen, da Dopamin daran wesentlich beteiligt ist. Da diese Störungen das extrapyramidalmotorische System betreffen, werden sie auch als extrapyramidales Syndrom zusammengefasst.[29] Sie lassen sich weiter unterteilen in folgende Symptome:

Akathisie: Bewegungsunruhe, die den Betroffenen dazu bringt, ständig umher zu laufen oder sinnlos erscheinende Bewegungen wie auf der Stelle treten oder Wippen mit dem Knie zu vollziehen.
Frühdyskinesien: Unwillkürliche Bewegungen bis hin zu krampfartigen Anspannungen von Muskeln und Muskelgruppen. Möglich sind auch Zungen- und Schlundkrämpfe.
Parkinsonoid: Bewegungsstörungen, die in ihrem Erscheinungsbild der Parkinson-Krankheit ähneln. Häufig ist dabei eine Muskelstarre (Rigor), die die Bewegungen des Betroffenen ungelenk und roboterartig erscheinen lässt. Auffällig ist oft ein kleinschrittiger, schlurfender Gang. Auch dystone Störungen wie zum Beispiel ein Schiefhals kommen vor. Zur Früherkennung solcher Störungen kann der sogenannte Haase-Schwellentest genutzt werden, der zur Prüfung der Feinmotorik die Handschrift heranzieht.
Spätdyskinesien: Bei Langzeitbehandlungen treten in bis zu 20 % aller Fälle Spätdyskinesien, auch tardive Dyskinesien genannt, auf. Dabei handelt es sich um Bewegungsstörungen im Gesichtsbereich (Zuckungen, Schmatz- und Kaubewegungen) oder Hyperkinesen (unwillkürliche Bewegungsabläufe) der Extremitäten. Die Schwere dieser Störungen hängt von Dosierung und Dauer der neuroleptischen Behandlung ab. Spätdyskinesien bilden sich in einigen Fällen auch nach Absetzen des Neuroleptikums nicht zurück und bleiben ein Leben lang. Das Absetzen des Neuroleptikums kann die Beschwerden vorübergehend verstärken, verhindert aber langfristig das weitere Fortschreiten.

Ein Anticholinergikum wie Biperiden kann diesen Symptomen entgegenwirken und daher ergänzend verabreicht werden.[30] Spätdyskinesien sprechen darauf allerdings nicht an.

Schädigung des Gehirns

Die Behandlung mit Neuroleptika führt zu einem dosis- und zeitabhängigen Umbau der Struktur des Gehirns mit einer Verschiebung des Verhältnisses von grauer zu weißer Substanz und einer Verringerung des Volumens verschiedener seiner Strukturen (Neurodegeneration).[31] Eine an Affen durchgeführte Studie ergab, dass deren Hirnvolumen und -gewicht um etwa 10 % sank, nachdem ihnen über einen längeren Zeitraum hinweg die bei der Behandlung von Psychosen verbreiteten Wirkstoffe Olanzapin und Haloperidol verabreicht wurden.[32]

Zwar geht bereits eine Schizophrenie als solche mit einem geringeren Hirnvolumen gegenüber gesunden Vergleichspersonen einher, es gibt jedoch eindeutige Hinweise in zahlreichen Studien und Befunden, dass die Medikamente unabhängig davon eine weitere Reduktion des Hirnvolumens bewirken. Es gibt Hinweise, dass die Volumenreduktion mit einer Verschlechterung kognitiver Fähigkeiten einhergeht, etwa einer schlechteren Orientierung, Defiziten bei verbalen Aufgaben, nachlassender Aufmerksamkeit und einem geringeren Abstraktionsvermögen. Diese Beeinträchtigungen stehen in direktem Zusammenhang mit der Höhe der verabreichten Dosis. Dabei sind besonders ältere Empfehlungen problematisch, die auf heute als unnötig hoch erachteten Dosierungen und zu langen Behandlungszeiträumen basieren. Geringere und zeitlich beschränkte Dosierungen können demnach die Schädigungen begrenzen. Die wichtigste deutsche Fachvereinigung für Psychiater, die DGPPN, behandelte die Problematik, die in neuerer Zeit immer mehr Beachtung findet, im Rahmen ihres Jahreskongresses.[33]

Weitere unerwünschte Wirkungen

Weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, Herzrhythmusstörungen, Funktionsstörung der Bauchspeicheldrüse, Einschränkungen von Sexualität und Libido, Gewichtszunahme,[34] Hormonstörungen (u. a. bei Frauen: Störungen der Regelblutung). Fallkontrollstudien zeigten auch ein um etwa ein Drittel erhöhtes Risiko für eine Thromboembolie.[35]

Eine Reihe von Neuroleptika zeigen anticholinerge Wirkungen (So Chlorpromazin, Thioridazin, Fluphenazin, Perazin, Melperon und Clozapin).[36]

Bei Vorliegen einer entsprechenden Disposition können Neuroleptika der Auslöser für sogenannte Gelegenheitsanfälle sein.

Seltene (bis zu 0,4 %), aber unter Umständen lebensgefährliche Nebenwirkungen sind das maligne neuroleptische Syndrom mit Fieber, Muskelsteifigkeit und Bewegungsstarre, Bewusstseinsstörungen, starkem Schwitzen und beschleunigter Atmung sowie Störungen der Bildung weißer Blutkörperchen (Agranulozytose).

Bestimmte Neuroleptika dürfen unter anderem nicht eingenommen werden bei einigen Blutbildveränderungen (z. B. Clozapin), Hirnerkrankungen, akuten Vergiftungen, bestimmten Herzerkrankungen sowie bei schweren Leber- und Nierenschäden. Die Einnahme von Neuroleptika zusammen mit Alkohol oder Beruhigungsmitteln kann zu einer gefährlichen Wirkungsverstärkung führen. Tee, Kaffee und andere koffeinhaltige Getränke können die Wirkung von Neuroleptika verringern. Durch Neuroleptika kann es zu einer Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens kommen. Die Fahrtüchtigkeit kann eingeschränkt sein, und es kann zu einer Gefährdung am Arbeitsplatz (zum Beispiel beim Bedienen von Maschinen) kommen.

Antipsychotika schränken Problemlösen[37] und Lernen[38] ein. Sie werden mit der Entstehung von Hypophysentumoren in Verbindung gebracht[39] und können im Alter zu Stürzen führen. Nach Auswertungen mehrerer Studien (Metaanalysen)[40][41] führt die Verabreichung von Antipsychotika bei dementiellen Patienten zu einem erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placeboverabreichung.

Psychische Nebenwirkungen: Bei 10 – 60 % der mit typischen Neuroleptika Behandelten kommt es zu pharmakogener Anhedonie[42] oder Dysphorie.[43][44][45] Auch bei Atypika treten diese Nebenwirkungen auf, allerdings weniger häufig.[46]

Lebenserwartung

Der Einfluss von Antipsychotika auf die Lebenserwartung ist umstritten. So erklärte Friedrich Wallburg, Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Soziale Psychiatrie (DGSP), 2007:[47] „Anders als häufig angenommen, erhöhen Neuroleptika aber die Lebenserwartung der Patienten nicht. Vielmehr sinkt sie sogar.“

Eine finnische Studie von 2009, die 66881 Schizophreniepatienten in Finnland umfasste und über elf Jahre (1996–2006) lief, konnte jedoch zeigen, dass Patienten mit einer schizophrenen Erkrankung länger lebten, wenn sie antipsychotisch behandelt wurden.[48]

Neuroleptikadebatte

Auch innerhalb der Psychiatrie gibt es eine andauernde Debatte über die Vor- und Nachteile der Neuroleptika, die als Neuroleptikadebatte in den Medien bekannt geworden ist. Die Deutsche Gesellschaft für Soziale Psychiatrie hat dazu eine eigene Informationsseite, die mit neuen Informationen aktualisiert wird.[49]

Chemie

Trizyklische Neuroleptika (Phenothiazine und Thioxanthene)

Seit den 1950er-Jahren finden die trizyklischen Neuroleptika therapeutische Anwendung. Sie besitzen ein trizyklisches Phenothiazin- (Phenothiazine: zum Beispiel Chlorpromazin, Fluphenazin, Levomepromazin, Prothipendyl, Perazin, Promazin, Thioridazin und Triflupromazin) oder Thioxanthenringsystem (Thioxanthene: zum Beispiel Chlorprothixen und Flupentixol). Das trizyklische Promethazin war zudem das erste therapeutisch genutzte Antihistaminikum. Strukturell ähneln trizyklische Neuroleptika weitgehend den trizyklischen Antidepressiva. Unterschiede in der pharmakologischen Wirkung zwischen beiden Substanzklassen werden mit einer voneinander abweichenden dreidimensionalen Konformation des trizyklischen Ringsystems in Verbindung gebracht.

Dibenzepine

Von den älteren trizyklischen Neuroleptika sind die neueren trizyklischen Dibenzepine (zum Beispiel Clozapin, Olanzapin, Quetiapin und Zotepin) abzugrenzen. Sie verfügen über ein Dibenzothiepin- (Zotepin), Dibenzodiazepin- (Clozapin), Thienobenzodiazepin- (Olanzapin) oder ein Dibenzothiazepin-Ringsystem (Quetiapin), welche eine von den klassischen trizyklischen Neuroleptika abweichende dreidimensionale Anordnung besitzen und somit für deren abweichende (atypische) pharmakologische Wirkung verantwortlich sind.

Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine

Die Butyrophenone (z. B. Haloperidol, Melperon, Bromperidol und Pipamperon) zeichnen sich chemisch durch einen 1-Phenyl-1-butanon-Baustein aus. Ausgehend vom Haloperidol wurden zahlreiche weitere Neuroleptika entwickelt, etwa das Spiperon mit klar erkennbarer Strukturverwandtschaft zu den Butyrophenonen. Therapeutische Anwendung finden auch die abgeleiteten Diphenylbutylpiperidine Fluspirilen und Pimozid.

Benzamide

Eine Sonderstellung nehmen die Benzamide (Wirkstoffe Sulpirid und Amisulprid) ein, die außer einem neuroleptischen noch einen gewissen stimmungsaufhellenden, aktivierenden Effekt haben.
Benzisoxazol-Derivate, andere Stoffe

Zwischen den Atypika Risperidon und Ziprasidon bestehen ebenfalls Strukturparallelen, sie können als entfernt mit Haloperidol verwandt betrachtet werden. Das neuere Aripiprazol weist einige Gemeinsamkeiten mit den älteren Substanzen auf. Während Risperidon besonders stark antipsychotisch wirkt, zeigt Ziprasidon noch einen Noradrenalin-spezifischen Effekt. Aripiprazol ist ein Partialagonist an Dopamin-Rezeptoren und unterscheidet sich in diesem Punkt von sämtlichen anderen zurzeit in Deutschland zugelassenen Neuroleptika.

Alkaloide

Das pentazyklische Rauvolfia-Alkaloid Reserpin hat in der Therapie der Schizophrenie nur noch historische Bedeutung.

Darreichungsformen

Neuroleptika werden in verschiedenen Darreichungsformen angeboten. Am häufigsten ist dabei die orale Einnahme in Tablettenform, seltener in flüssiger Form als Tropfen oder Saft. Flüssige Präparate sind zumeist teurer, haben aber den Vorteil einer besseren Resorption im Magen-Darm-Trakt, auch kann bei unkooperativen Patienten die Einnahme besser kontrolliert werden.[50] In psychiatrischen Kliniken und in der Notfallmedizin werden Neuroleptika auch intravenös verabreicht, um etwa in Krisensituationen einen schnelleren Wirkungseintritt herbeizuführen.

Für die Langzeittherapie existieren sogenannte Depotpräparate, die mit einer Spritze intramuskulär verabreicht werden. Die Bezeichnung „Depot“ kommt daher, dass der injizierte Wirkstoff im Muskelgewebe gespeichert bleibt und von dort langsam in den Blutkreislauf abgegeben wird. Eine Auffrischung der Dosis ist erst nach mehreren Wochen nötig, wenn das Depot erschöpft ist. Dadurch erhöht sich die tendenziell geringe Compliance von Neuroleptika-Patienten, da ein Vergessen oder eigenmächtiges Absetzen der Medikation für diesen Zeitraum ausgeschlossen wird. Depotpräparate besitzen im Vergleich zur oralen und intravenösen Verabreichung pharmakokinetische Vorteile wie eine bessere Verfügbarkeit und durch die langsame, kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffes im Blut einen stabileren Plasmaspiegel, wodurch Nebenwirkungen verringert werden können.[51]

Im Rahmen einer Zwangsbehandlung können Neuroleptika in psychiatrischen Kliniken unter bestimmten Voraussetzungen auch gegen den Willen des Patienten verabreicht werden. Hierbei kommen häufig injizierbare Präparate zum Einsatz, da zur oralen Einnahme bestimmte Präparate von unkooperativen Patienten ausgespuckt oder im Mund versteckt werden können.

Klassifizierung

Hoch- und niederpotente Neuroleptika

Klassische Neuroleptika wurden hinsichtlich ihres Wirkungsspektrums früher in sogenannte hoch- und niederpotente Wirkstoffe eingeteilt. Die Potenz ist ein Maß für die antipsychotische Wirksamkeit eines Wirkstoffs bezogen auf die Menge. Jeder Wirkstoff hat sowohl eine antipsychotische (den Realitätsverlust bekämpfende) als auch eine sedierende (beruhigende) Wirkkomponente, die jeweils unterschiedlich stark ausgeprägt ist. Ebenso unterscheiden sich die Abbruchraten einer medikamentösen Behandlung aufgrund der jeweiligen Nebenwirkungen. Antipsychotische Neuroleptika wirken hauptsächlich antipsychotisch und weniger sedierend. Sie eignen sich besonders zur Behandlung von sogenannten Positivsymptomen wie Wahn und Halluzinationen. Bei den sedierenden Stoffen ist es umgekehrt, sie wirken hauptsächlich sedierend und kaum antipsychotisch. Daher werden sie bei Symptomen wie Unruhe, Angst, Schlafstörungen und Erregungszuständen verabreicht.[4] Auch eine kombinierte Einnahme ist möglich. Häufig bei der Behandlung einer akuten Psychose ist beispielsweise die tägliche Gabe eines antipsychotisch wirksamen Stoffes, während ein sedierendes Präparat bei Bedarf zusätzlich eingenommen werden kann.[2] Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2013 über 15 Neuroleptika schlug eine feinere Einteilung nach der jeweiligen Indikation und Wirksamkeit vor.[52]

Zur Einteilung der Wirkstoffe in hoch- und niederpotent kann man ihre sogenannte Äquivalenzdosis heranziehen. Die Äquivalenzdosis ist ein Maß für die antipsychotische Wirksamkeit einer Substanz und wird mit der Einheit Chlorpromazin-Äquivalent (CPZ) angegeben. Als Referenzwert von 1 wurde Chlorpromazin festgelegt, der erste als Neuroleptikum verwendete Wirkstoff. Ein Wirkstoff mit einem CPZ von 2 ist doppelt so stark antipsychotisch wirksam wie Chlorpromazin.[20]

Das Konzept der Äquivalenzdosis ist vor allem im Zusammenhang mit den typischen Neuroleptika von Bedeutung, da sich diese in ihrer Wirkungsweise und den auftretenden Nebenwirkungen ähneln. Sie unterscheiden sich hauptsächlich in ihrem Verhältnis von sedierender zu antipsychotischer Wirkung. Die atypischen Neuroleptika unterscheiden sich wesentlich stärker hinsichtlich ihrer Wirkungsweise, Nebenwirkungen und Einsatzgebiete, wodurch ein direkter Vergleich mittels einer Äquivalenzdosis an Bedeutung verliert.[53]

Die Einteilung der Wirkstoffe (nach Möller, 2001) wird anhand ihrer Chlorpromazin-Äquivalenzdosis vorgenommen:

niederpotente Neuroleptika (CPZi ≤ 1,0) Diese Substanzen haben keine "antipsychotischen" Eigenschaften

Beispiele: Promethazin, Levomepromazin, Thioridazin, Promazin

mittelpotente Neuroleptika (CPZi = 1,0–10,0)

Beispiele: Chlorpromazin, Perazin, Zuclopenthixol

hochpotente Neuroleptika (CPZi > 10,0)

Beispiele: Perphenazin, Fluphenazin, Haloperidol, Benperidol

Typische und atypische Neuroleptika

Die Neuroleptika der ersten Generation, auch als typische Neuroleptika bezeichnet, sind bei 30–40 % der Patienten unwirksam.[15] Außerdem verursachten sie neben der erwünschten antipsychotischen Wirkung eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter das sogenannte extrapyramidale Syndrom. Dabei handelt es sich um Störungen der Bewegungsabläufe, die sich beispielsweise in Form einer Sitzunruhe oder einer Muskelstarrheit ähnlich wie bei Parkinson-Erkrankten äußern. Je stärker ein typisches Neuroleptikum antipsychotisch wirkt, desto stärker sind auch diese Nebenwirkungen. Zudem wirken die typischen Neuroleptika nicht gegen die sogenannten Negativsymptome der Schizophrenie und können diese sogar verschlimmern.

Die neueren, sogenannten atypischen Neuroleptika zeichnen sich dadurch aus, dass sie in wesentlich geringerem Maße extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen verursachen.[23][24] Sie lösten die typischen Neuroleptika als Mittel der ersten Wahl ab[54] und wirken häufig auch bei Patienten, die auf die bisherigen Medikamente nicht ansprechen.[23][15][24] Zudem wirken sie auch auf die sogenannten Negativsymptome der Schizophrenie.[15][24] Den atypischen Neuroleptika wird ein insgesamt günstigeres Nebenwirkungsprofil zugeschrieben, was sich positiv auf die vergleichsweise geringe Compliance von Neuroleptika-Patienten auswirkt. Im Gegenzug können sie jedoch andere, neue Nebenwirkungen wie starke Gewichtszunahme aufweisen.[34]

Die Unterschiede zwischen typischen und atypischen Präparaten wurden durch eine Vielzahl an vergleichenden Studien untersucht.[55][56][57][58][59] Im Jahre 2009 wurde eine deutschlandweite, durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte Studie ins Leben gerufen, die häufig verschriebene atypische Neuroleptika hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil mit klassischen Neuroleptika vergleicht und bis heute andauert.[60]

Kritisiert wird das Kosten-Nutzen-Verhältnis moderner atypischer Neuroleptika.[61][24] Die neuesten Präparate sind deutlich teurer als diejenigen, die aufgrund des abgelaufenen Patentschutzes als Generika verfügbar sind. Atypische Neuroleptika machten 2011 in Deutschland etwa die Hälfte aller verschriebenen Neuroleptika aus, waren aber für 87 % der erzielten Umsätze verantwortlich.[62] Laut einem von der Barmer GEK veröffentlichten Arzneimittelreport waren im Jahr 2011 unter den 20 am meisten Kosten verursachenden Präparaten mit Seroquel und Zyprexa zwei atypische Neuroleptika vertreten.[63] Der Arzneiverordnungs-Report 2012 kritisiert die hohen Kosten einiger atypischen Präparate und ist der Ansicht, dass ältere, jedoch ähnlich gut wirksame Alternativen zur Verfügung stehen, deren Verwendung deutliche Einsparungen ermöglichen würden.[64]

Wirtschaftliche Bedeutung

Neuroleptika sind heute nach den Antidepressiva die am häufigsten verordneten Psychopharmaka, bei den erzielten Umsätzen liegen sie sogar an erster Stelle.[65] Bei der Behandlung der Schizophrenie gelten sie heute als Mittel der Wahl.[18] Aber auch als Beruhigungsmittel sind sie verbreitet, etwa im Bereich der Altenpflege.[3] Etwa 30–40 % der Bewohner in Altenheimen erhalten Neuroleptika.[5][6]

Präventivbehandlung

Bisherigen Studienergebnissen zufolge verringert eine präventive Langzeitbehandlung mit Neuroleptika bei Schizophreniekranken die Wahrscheinlichkeit, einen Rückfall zu erleiden.[66] Einer anderen Studie zufolge können jedoch Schizophreniekranke, die nicht mit Neuroleptika behandelt werden, unter Umständen weniger psychotische Rezidive erleiden als solche, die regelmäßig Neuroleptika einnehmen. Personeninterne Faktoren beeinflussen die Wahrscheinlichkeit, ein Rezidiv zu erleiden, möglicherweise stärker als die Verlässlichkeit der Medikamenteneinnahme.[67]

Literatur

Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, ISBN 3-927408-82-4.
Möller u. a.: Psychopharmakotherapie. ISBN 3-17-014297-6.
O. Benkert, H. Hippius: Psychiatrische Pharmakotherapie. Springer, ISBN 3-540-58149-9.
Klaus Windgassen, Olaf Bick: Fortschritte in der neuroleptischen Schizophreniebehandlung: Neuroleptika der zweiten Generation.
Barbara Dieckmann, Margret Osterfeld, Nils Greeve: Gewichtszunahme unter Neuroleptika. In: Psychosoziale Umschau. April 2004. Artikel über Gewichtszunahme durch Neuroleptika sowie deren Folgen und Risiken.
Mailman RB, Murthy V: Third generation antipsychotic drugs: partial agonism or receptor functional selectivity?. In: Curr. Pharm. Des.. 16, Nr. 5, 2010, S. 488–501. PMID 19909227. PMC 2958217 (freier Volltext).
Allen JA, Yost JM, Setola V, et al.: Discovery of β-arrestin-biased dopamine D2 ligands for probing signal transduction pathways essential for antipsychotic efficacy. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 108, Nr. 45, 2011, S. 18488–18493. doi:10.1073/pnas.1104807108. PMID 22025698. PMC 3215024 (freier Volltext).


Einzelnachweise

1) Roland Depner: Alles Nervensache? Wie unser Nervensystem funktioniert – oder auch nicht. Schattauer, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-7945-2887-5, S. 106 (Volltext/Vorschau in der Google-Buchsuche).
2) Gerd Laux, Otto Dietmaier: Psychopharmaka. Springer, Heidelberg 2009, ISBN 978-3-540-68288-2, S. 92.
3) Ulrich Schwabe, Dieter Paffrath: Arzneiverordnungs-Report 2011. 2011, ISBN 3-642-21991-8, S. 833.
4) Peter Riederer, Gerd Laux, Walter Pöldinger: Neuro-Psychopharmaka – Ein Therapie-Handbuch – Band 4: Neuroleptika. 2. Auflage. Springer, 1998, ISBN 3-211-82943-1, S. 28 (Volltext/Vorschau in der Google-Buchsuche).
5) Stefan Georg Schröder: Psychopathologie der Demenz. Schattauer, Stuttgart 2006, ISBN 978-3-7945-2151-7, S. 118.
6) Landespräventionsrat Nordrhein-Westfalen: Alter – ein Risiko? LIT Verlag, Münster 2005, ISBN 3-8258-8803-7, S. 91.
7) T. Pringsheim, M. Pearce: Complications of antipsychotic therapy in children with tourette syndrome. PMID 20682197
8) K Komossa, AM Depping, M Meyer, W Kissling, S. Leucht: Second-generation antipsychotics for obsessive compulsive disorder. PMID 21154394
9) J Chen, K Gao, DE. Kemp: Second-generation antipsychotics in major depressive disorder: update and clinical perspective. PMID 21088586
10) Klaus Schmeck, Susanne Schlüter-Müller: Persönlichkeitsstörungen im Jugendalter. Springer, 2008, ISBN 3-540-20933-6. S. 95.
11) Nele Langosch: Schaden Psychopharmaka Kindern und Jugendlichen? Spektrum.de, 9. Oktober 2015, abgerufen am 16. Oktober 2015.
12) David J. Posey, Kimberly A. Stigler, Craig A. Erickson, Christopher J. McDougle: Antipsychotics in the treatment of autism. PMC 2171144 (freier Volltext)
13) Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, ISBN 3-927408-82-4.
14) Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, ISBN 3-927408-82-4, S. 92-
15) Frank Theisen, Helmut Remschmidt: Schizophrenie – Manuale psychischer Störungen bei Kindern und Jugendlichen. 2011, ISBN 3-540-20946-8, S. 150.
16) Christoph Lanzendorfer, Joachim Scholz: Psychopharmaka. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg 1995, ISBN 978-3-642-57779-6, S. 118.
17) Elisabeth Höwler: Gerontopsychiatrische Pflege. Schlütersche, Hannover 2004, ISBN 3-89993-411-3, S. 15.
18) Wolfgang Gaebel, Peter Falkai: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. 2006, ISBN 3-7985-1493-3, S. 195.
19) Ulrich Hegerl: Neurophysiologische Untersuchungen in der Psychiatrie. 1998, ISBN 3-211-83171-1, S. 183 (Volltext/Vorschau in der Google-Buchsuche).
20) Wolfgang Gaebel, Peter Falkai: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. 2006, ISBN 3-7985-1493-3, S. 46.
21) Hans-Joachim Haase, Paul Adriaan Jan Janssen: The action of neuroleptic drugs: a psychiatric, neurologic and pharmacological investigation. North-Holland, Amsterdam 1965.
22) Edward Shorter: A historical dictionary of psychiatry. Oxford University Press, New York 2005,ISBN 0-19-517668-5, S. 55.
23) Harald Schmidt, Claus-Jürgen Estler: Pharmakologie und Toxikologie. Schattauer, Stuttgart 2007, ISBN 978-3-7945-2295-8, S. 229.
24) Borwin Bandelow, Oliver Gruber, Peter Falkai: Kurzlehrbuch Psychiatrie. Steinkopff, [Berlin] 2008, ISBN 978-3-7985-1835-3, S. 236.
25) Frank Theisen, Helmut Remschmidt: Schizophrenie – Manuale psychischer Störungen bei Kindern und Jugendlichen. 2011, ISBN 3-540-20946-8, S. 165.
26) Neel L. Burton: Der Sinn des Wahnsinns – Psychische Störungen verstehen. Spektrum, Akad. Verl., Heidelberg 2011, ISBN 978-3-8274-2773-1, S. 63–65 (Volltext/Vorschau in der Google-Buchsuche).
27) Wielant Machleidt, Manfred Bauer, Friedhelm Lamprecht, Hans K. Rose, Christa Rohde-Dachser: Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie. Thieme, Stuttgart 2004, ISBN 3-13-495607-1, S. 333 (Volltext/Vorschau in der Google-Buchsuche).
28) Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 515.
29) Stefan Schwab (Hrsg.): NeuroIntensiv. Springer-Medizin-Verl., Heidelberg 2012, ISBN 978-3-642-16910-6, S. 286.
30) Hans-Jürgen Möller: Therapie psychischer Erkrankungen. 2006, ISBN 3-13-117663-6, S. 231.
31) Puri BK.: Brain tissue changes and antipsychotic medication. In: Expert Rev Neurother. 11, 2011, S. 943–946. PMID 21721911.
32) K-A Dorph-Petersen, J Pierri, J Perel, Z Sun, A-R Sampson, D Lewis: The Influence of Chronic Exposure to Antipsychotic Medications on Brain Size before and after Tissue Fixation: A Comparison of Haloperidol and Olanzapine in Macaque Monkeys. In: Neuropsychopharmacology, 2005, 30, S. 1649–1661.
33) Martina Lenzen-Schulte: Neuroleptika: Wenn Psychopillen das Gehirn schrumpfen lassen. FAZ, 26. Januar 2015, abgerufen am 30. Januar 2015.
34) Frank Theisen, Helmut Remschmidt: Schizophrenie – Manuale psychischer Störungen bei Kindern und Jugendlichen. 2011, ISBN 3-540-20946-8, S. 159.
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45) Nev Jones: Antipsychotic Medications, Psychological Side Effects and Treatment Engagement Issues in Mental Health Nursing, 33:492-493, 2012.
46) Awad AG, Voruganti LNP: Neuroleptic dysphoria: revisiting the concept 50 years later. Acta Psychiatr. Scand 2005: 111 (Suppl. 427): 6-13.
47) welt.de: Zu viele Psychopillen senken die Lebenserwartung, 25. September 2009.
48) J. Tiihonen, J. Lönnqvist, K. Wahlbeck, T. Klaukka, L. Niskanen, A. Tanskanen, and J. Haukka, “11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study),” Lancet, vol. 374, no. 9690, pp. 620–627, Aug. 2009. PMID 19595447.
49) Neuroleptikadebatte. Deutsche Gesellschaft für Soziale Psychiatrie, abgerufen am 19. Juli 2019.
50) Peter Riederer, Gerd Laux, Walter Pöldinger: Neuro-Psychopharmaka: Ein Therapie-Handbuch / Band 4: Neuroleptika. 2. Auflage. Springer Vienna, Vienna 1998, ISBN 3-211-82943-1, S. 209.
51) Peter Riederer, Gerd Laux, Walter Pöldinger: Neuro-Psychopharmaka: Ein Therapie-Handbuch / Band 4: Neuroleptika. 2. Auflage. Springer Vienna, Vienna 1998, ISBN 978-3-7091-6458-7, S. 233.
52) S. Leucht, A. Cipriani, L. Spineli, D. Mavridis, D. Orey, F. Richter, M. Samara, C. Barbui, R. R. Engel, J. R. Geddes, W. Kissling, M. P. Stapf, B. Lässig, G. Salanti, J. M. Davis: Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. In: Lancet. Band 382, Nummer 9896, September 2013, S. 951–962, doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3, PMID 23810019.
53) Wolfgang Gaebel, Peter Falkai: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. 2006, ISBN 3-7985-1493-3, S. 48.
54) Frank Theisen, Helmut Remschmidt: Schizophrenie – Manuale psychischer Störungen bei Kindern und Jugendlichen. 2011, ISBN 3-540-20946-8, S. 165.
55) T Stargardt, S Weinbrenner, R Busse, G Juckel, CA. Gericke: Effectiveness and cost of atypical versus typical antipsychotic treatment for schizophrenia in routine care. PMID 18509216
56) John Geddes, Nick Freemantle, Paul Harrison, Paul Bebbington: Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. PMC 27538 (freier Volltext)
57) C. Stanniland, D. Taylor: Tolerability of atypical antipsychotics. In: Drug safety. Band 22, Nummer 3, März 2000, S. 195–214, PMID 10738844. (Review).
58) B Luft, D Taylor: A review of atypical antipsychotic drugs versus conventional medication in schizophrenia. PMID 16925501
59) S Leucht, G Pitschel-Walz, D Abraham, W. Kissling: Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. PMID 9988841
60) The Neuroleptic Strategy Study – NeSSy. Kompetenzzentrum für klinische Studien Bremen.
61) Frank Theisen, Helmut Remschmidt: Schizophrenie – Manuale psychischer Störungen bei Kindern und Jugendlichen. 2011, ISBN 3-540-20946-8, S. 162.
62) Jürgen Fritze: Psychopharmaka-Verordnungen: Ergebnisse und Kommentare zum Arzneiverordnungsreport 2011. In: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart (Hrsg.): Psychopharmakotherapie. Band 18, Nr. 6, 2011, S. 249, doi:10.1055/s-0032-1313192 (PDF). PDF (Memento des Originals vom 16. Dezember 2014 im Internet Archive) i Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.
63) BARMER GEK Arzneimittelreport 2012 (PDF; 377 kB) Barmer GEK, Abgerufen am 25. Januar 2013.
64) Markus Grill: Arzneiverordnungsreport 2012: Ein Drittel aller neuen Pillen ist überflüssig. Spiegel Online, abgerufen 25. Januar 2013.
65) Jürgen Fritze: Psychopharmaka-Verordnungen: Ergebnisse und Kommentare zum Arzneiverordnungsreport 2011. In: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart (Hrsg.): Psychopharmakotherapie. Band 18, Nr. 6, 2011, S. 246, doi:10.1055/s-0032-1313192 (PDF). PDF (Memento des Originals vom 16. Dezember 2014 im Internet Archive) i Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.
66) Peter Riederer, Gerd Laux, Walter Pöldinger: Neuro-Psychopharmaka – Ein Therapie-Handbuch – Band 4: Neuroleptika. 2. Auflage. 1998, ISBN 3-211-82943-1, S. 211.
67) Martin Harrow, Thomas H. Jobe: Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications: a 15-year multifollow-up study. 2007, PMID 17502806.

(Quelle: https://de.wikipedia.org/wiki/Neuroleptikum. Abgerufen am 29.12.2019)

Benzodiazepine

Benzodiazepine (umgangssprachliche Kurzform Benzos) sind polycyclische organische Verbindungen auf Basis eines bicyclischen Grundkörpers, in dem ein Benzol- mit einem Diazepinring verbunden ist. Benzodiazepine wirken anxiolytisch (angstlösend), sedierend (beruhigend), muskelrelaxierend (muskelentspannend) und hypnotisch (schlaffördernd).[1] Manche Benzodiazepine weisen zudem antikonvulsive (krampflösende) Eigenschaften auf und werden daher als Antiepileptika verwendet. Im Tierversuch wirken sie analgetisch (schmerzstillend).[2] Aufgrund ihrer zentralnervösen Wirkungen zählt diese Substanzgruppe zu den psychoaktiven Substanzen; einige ihrer Vertreter werden in der Medizin daher als Psychopharmaka eingesetzt. Die Benzodiazepine Diazepam, Lorazepam und Midazolam sind in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgeführt.[3][4] Im Vergleich zu den Barbituraten, die ein ähnliches Anwendungsprofil haben, besitzen Benzodiazepine den Vorteil eines größeren Abstands zwischen therapeutischer und toxischer Dosis und haben sie daher in der medizinischen Praxis seit Markteinführung weitgehend verdrängt.

Alle Benzodiazepine binden an GABA-Rezeptoren, die wichtigsten inhibitorischen Rezeptoren im Zentralnervensystem. Benzodiazepine haben nicht zuletzt auch aufgrund ihrer Einwirkung auf den GABA-Haushalt (ähnlich Ethanol und Barbituraten) sowie wegen ihrer hohen Effektivität und des für gewöhnlich schnellen Wirkungseintritts (je nach Applikationsform) ein hohes Abhängigkeitspotential. Auch schnelle Toleranzbildung ist nicht unüblich, weswegen eine Langzeittherapie im Normalfall eher vermieden wird.


Geschichte

Die erste auf den Markt gebrachte Verbindung aus dieser Gruppe war Chlordiazepoxid.[1] Es wurde von Leo Sternbach für das Pharmaunternehmen Hoffmann-La Roche entwickelt und 1960 unter dem Handelsnamen Librium auf den Markt gebracht. In den 1960er Jahren wurden Benzodiazepine in ihrer Wirkung als stark antikonvulsiv eingestuft.[5]

Im weiteren Verlauf der Forschung sind vor allem Verbindungen mit Lactamstruktur eingeführt worden (R2 = O). So auch das ebenfalls von Leo Sternbach entwickelte Diazepam. Es wurde 1963 unter dem Handelsnamen Valium durch Hoffmann-La Roche auf den Markt gebracht. Bereits 1977 wurde Diazepam in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen. In Deutschland war Diazepam noch 2005 das am häufigsten verordnete Benzodiazepin.[6]

Chemie und Struktur

Alle Benzodiazepine enthalten namensgebend ein System aus zwei miteinander verbundenen ringförmigen Strukturen: Benzol- und Diazepinring sind hier zu einem bicyclischen Ringsystem kondensiert. Dessen größerer siebengliedriger ungesättigter Ring enthält zwei Stickstoffatome und gehört somit zu den heterocyclischen Verbindungen. Gemäß der Hantzsch-Widman-Nomenklatur für heterocyclische Systeme wird solch ein Ring als Diazepin bezeichnet.[7] Im Falle der Benzodiazepine ist an den Diazepinring ein Benzolring anelliert.

Thienodiazepin-Gerüst

Als Arzneistoffe kommen überwiegend Benzo-1,4-diazepine zum Einsatz, die außerdem in 5-Position einen weiteren sechsgliedrigen Ring wie Benzol (siehe obenstehende Strukturformel, in der 2’-Position der Phenylgruppe eventuell ein Halogen als Substituent), Cyclohexen oder Pyridin tragen.[8] Dieser dritte Ring ist bei Clobazam, dem einzig verwendeten Vertreter der Benzo-1,5-diazepine, gebunden an dessen N-Atom in 5-Position.[1]

Den Benzodiazepinen ähnlich aufgebaut sind die Thienodiazepine als Heterocyclen, die einen Diazepin-Ring enthalten;[9] an diesen ist jedoch in ihrem Fall ein Thiophen-Ring[10] statt eines Benzolrings anelliert.

Z-Drugs weisen gewisse strukturelle Ähnlichkeiten auf, besitzen jedoch keinen Benzodiazepin-Grundkörper. Sie zeigen jedoch ein den Benzodiazepinen ähnliches pharmakologisches Wirkprofil, da sie an die gleichen Rezeptoren binden.

Pharmakologie

Wirkungsmechanismus

Benzodiazepine wirken als allosterische Modulatoren am GABAA-Rezeptor, sie komplexieren mit der Benzodiazepin-(BzD)-Bindungsstelle dieses ionotropen Rezeptors. Diese Anbindung ändert die Rezeptorgestalt und führt so zu einer Modulation der Aktivierung des Rezeptors. Die durch klassische Benzodiazepine hervorgerufene positive Modulation erhöht die Affinität des inhibitorisch wirkenden Neurotransmitters GABA an seiner orthosterischen Bindungsstelle. Dadurch nimmt die Öffnungswahrscheinlichkeit des Chlorid-Kanals zu und der Einstrom der Chlorid-Ionen in die Nervenzelle wird verstärkt, was wiederum zu einer geringeren Erregbarkeit der Neuronenmembran führt (durch Hyperpolarisation und Kurzschluss von EPSPs).[1]

Klassische Benzodiazepine binden an GABAA-Rezeptoren mit den alpha-Untereinheiten α1, α2, α3 und α5, keine Affinität haben sie an α4 und α6.

Benzodiazepine unterscheiden sich in ihrer Wirkung von Barbituraten.[12] Dafür sind folgende Mechanismen verantwortlich:

Benzodiazepine wirken nur zusammen mit GABA und sind allein nicht in der Lage, den GABAA-Rezeptor zu öffnen. Sie werden korrekt als positive, negative oder in seltenen Fällen als stille/neutrale allosterische Modulatoren bezeichnet. Die Ausdrücke Agonist, Antagonist und Invers-Agonist tauchen zwar in der Literatur als Bezeichnung dieser Wirkstoffe auf, sind aber missverständlich und bei reinen Modulatoren zu vermeiden.[8]
Benzodiazepine wirken an Synapsen, die wenig GABA enthalten, stärker als an solchen, die viel GABA enthalten.
Schwache Transmitter-Antworten werden mehr verstärkt als starke Transmitter-Antworten. Man spricht von einer aktivitätsabhängigen Wirkung (engl.: use dependence). Dieser Effekt könnte auch verantwortlich sein für eine relativ spezifische Wirkung der Benzodiazepine (anxiolytisch, antikonvulsiv, zentral muskelrelaxierend, sedativ/hypnotisch, amnestisch s. u.), trotz der ubiquitären Verteilung der GABA-Rezeptoren im Gehirn und Rückenmark.

Auch hohe Dosen von Benzodiazepinen verstärken die Maximalwirkung (die theoretisch auch durch GABA allein erreicht werden könnte) nicht. Sie setzen lediglich die GABA-Dosis herab, die zu einer Maximalwirkung führt. Pharmakologisch ausgedrückt führen sie zu einer Linksverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve.

Wirkungen

Benzodiazepine wirken

anxiolytisch (angstlösend)
antikonvulsiv (krampflösend)
muskelrelaxierend (muskelentspannend)
sedativ (beruhigend)
hypnotisch (schlaffördernd)
amnestisch (Erinnerung für die Zeit der Wirkdauer fehlt)
leicht stimmungsaufhellend (jedoch kann eine depressive Grunderkrankung möglicherweise verstärkt werden)
teils euphorisierend (je nach Dosierung und Einnahmeintervall).[13]

Das Benzodiazepin Diazepam wirkt im Tierversuch bei Injektion ins Rückenmark analgetisch (schmerzstillend), insbesondere bei neuropathischen Schmerzen.[14] Es wird vermutet, dass die Wirkungen am GABA-Rezeptor für diesen Effekt verantwortlich sind.

Benzodiazepine finden in der Psychiatrie Anwendung bei der Behandlung von Angst- und Unruhezuständen, als Notfallmedikation bei epileptischen Krampfanfällen und als Ein- und Durchschlafmittel. Ferner werden sie als Prämedikation vor Operationen verordnet, damit der Patient möglichst entspannt und angstfrei ist.[15] Auch werden Benzodiazepine, unter anderem aufgrund ihrer relativ geringen Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System, bei der Narkoseeinleitung und zur Ergänzung während von mit anderen Narkotika durchgeführten Operationen eingesetzt.[16]

Während im Tierversuch bereits nach einer Woche kontinuierlicher Gabe der Höchstdosis ein Entzugssyndrom ausgelöst werden kann, ist dies beim Menschen in therapeutischen Dosierungen wohl erst nach mindestens 8 Wochen Expositionsdauer möglich.[17] In der Regel wird empfohlen, eine Einnahmedauer von 4 Wochen[18] nicht zu überschreiten, um die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung zu minimieren. Zusammenfassend muss die Indikation zur Verordnung von Benzodiazepinen somit kritisch gestellt werden und die Anwendung so kurz wie möglich und die Dosis so gering wie möglich gehalten werden. Bei einer Dauerbehandlung sind die Gefahren gegen den therapeutischen Nutzen sorgfältig abzuwägen. Die meisten Benzodiazepine sind grundsätzlich nicht zur Dauerbehandlung zugelassen. Ausnahmen bilden die antiepileptisch wirksamen Benzodiazepine, die bei entsprechender Indikationsstellung nicht selten lebenslang eingenommen werden müssen.

Benzodiazepinpräparate sind dosisabhängig und je nach Substanz unterschiedlich stark atemdepressiv, d. h., sie dämpfen das Atemzentrum. Lebensbedrohliche Intoxikationen sind bei alleiniger BZD-Einnahme selten, allerdings potenziert sich das Risiko bei gleichzeitigem Alkoholkonsum oder bei gleichzeitiger Gabe anderer ZNS-wirksamer Präparate, hier besonders zu erwähnen die Opioide, da diese selbst stark atemdepressiv wirken. Außerdem wird bei gleichzeitiger Einnahme von Opioiden und Benzodiazepinen deren sedierende Wirkung gegenseitig verstärkt. Zwischen Benzodiazepinen und Alkohol besteht zudem eine sogenannte Kreuztoleranz. Benzodiazepine beeinträchtigen die Reaktionszeit. Zumindest während der ersten Tage einer Einnahme von benzodiazepinhaltigen Arzneimitteln besteht Fahruntüchtigkeit. Im Verlaufe einer fortgesetzten Therapie entscheidet der behandelnde Arzt von Fall zu Fall, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienen gefährlicher Maschinen wieder möglich ist.[19]

Benzodiazepine gelten weltweit als die Medikamente mit der höchsten Missbrauchsrate.[20]

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus in Verbindung mit Benzodiazepin-Verabreichung während der Schwangerschaft. Im Tierversuch gab es zudem Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen, wenn den Muttertieren während der Trächtigkeit Benzodiazepine verabreicht wurden.[21]

Kontraindikationen

Kontraindikationen bei der Anwendung von Benzodiazepinen:[22]

Myasthenia gravis
Ataxie, Engwinkelglaukom
Bekannte Alkohol-, Drogen oder Medikamentenabhängigkeit – auch in der Vorgeschichte
Allergie gegen Benzodiazepine
Schlafapnoe-Syndrom

Gegenmittel

Flumazenil, ein reversibler kompetitiver Antagonist, hebt nach intravenöser Gabe vorübergehend die Wirkung von Benzodiazepinen auf (HWZ etwa 45 min). Im Behandlungsverlauf einer akuten Überdosierung ist unbedingt auf die etwaige Notwendigkeit einer fortgesetzten Gabe weiterer Flumazenil-Dosen zu achten, da dessen HWZ mit etwa 45 min wesentlich kürzer ist als jene der allermeisten Benzodiazepine (HWZ etwa 60 min bis 120 h).

Analytik

Aufgrund der toxikologischen Eigenschaften der Benzodiazepine besteht großes Interesse an der rechtssicheren qualitativen und quantitativen Bestimmung in den unterschiedlichsten Untersuchungsgütern.[48][49][50] Als analytische Methoden werden in der Regel nach adäquater Probenvorbereitung die Kopplung zwischen der Gaschromatographie, HPLC und Massenspektrometrie eingesetzt.[51][52] Zum Nachweis natürlich vorkommender Benzodiazepine in biologischen Materialien, wie z. B. Nahrungsmitteln, Pflanzen, menschlichen Gehirngewebeproben von vor 1960 u. a., liegt eine umfangreiche Untersuchung unter Anwendung von GC/MS-Kopplung und Radiorezeptorassays vor.[53]

Verordnungspraxis in Deutschland und Kritik

Die Verordnung von Benzodiazepinen in Deutschland ging von 228 Millionen definierten Tagestherapiedosen (DDD) im Jahr 1995 auf 68 Millionen DDD im Jahr 2004 zurück.[54]

Allerdings hat die Anzahl der Verordnungen auf Privatrezepten zugenommen, gemäß der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN):

„Die Verordnung von Benzodiazepinen zulasten der Gesetzlichen Krankenkassen (GKV) ging von 11 Mio. (1993) auf 2,5 Mio. Packungen (2004) zurück, während laut Einkaufsstatistik die Abgabe durch Apotheken nur von 12,7 Mio. auf 5,6 Mio. Packungen zurückging. Z-Drugs (Zaleplon, Zopiclon, Zolpidem) nahmen in der GKV von 2,1 Mio.(1993) auf 3,8 Mio. Packungen (2004) zu, die Abgabe durch Apotheken laut Einkaufsstatistik aber wesentlich ausgeprägter von 2,2 Mio. auf 7,4 Mio. Packungen. Dies interpretieren die Autoren Hoffmann, Glaeske, Scharffetter[55] wohl zutreffend als vermehrte Verordnung auf Privatrezept. Die Datenbasis erlaubt nicht den Versicherungsstatus (GKV/PKV) der Patienten festzustellen. Es erscheint aber plausibel anzunehmen, dass die steigende Zahl von Verordnungen von Benzodiazepinhypnotika auf Privatrezept auch GKV-Versicherten gilt. Letztendlich basieren die Empfehlungen der AkdÄ auf der Vermutung, dass die Verordnung von Benzodiazepinhypnotika auf Privatrezept bei Kassenpatienten auf einen Missbrauch dieser Substanzgruppe hinweise, der durch eine solche Verordnungsweise weniger transparent und nachvollziehbar gemacht werden solle.“

– Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN): Stellungnahme zu den „Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zur Verordnung von benzodiazepinhaltigen Hypnotika“ vom 11. September 2008[56]

Aufgrund des hohen Suchtpotenzials (welches zu Zeiten der Markteinführung der ersten Benzodiazepine fast gänzlich unbekannt war), aber ebenso kritischer (Fach-)Presseberichte, insbesondere über empirische Studien, welche ein möglicherweise erhöhtes Demenzrisiko aufzeigten,[57] sind die Verschreibungen von benzodiazepinhaltigen Arzneimitteln in Deutschland in den letzten Jahren bis 2018 immer weiter zurückgegangen. Besonders deutlich wird dies bei Lorazepam, welches 2007 den zweiten Platz der meistverschriebenen Psychopharmaka in Deutschland belegte, bis in das Jahr 2013 jedoch auf Platz 15 abgerutscht ist.

Rechtslage

Die Rechtslage zu den einzelnen Benzodiazepinen ist vom jeweiligen Benzodiazepin und von der jeweiligen Gesetzgebung des Landes abhängig. Im Jahr 1984 wurden 33 Benzodiazepine als Schedule IV drug durch die United Nations Convention on Psychotropic Substances eingestuft. Midazolam (1990) und Brotizolam (1995) wurden später hinzugefügt. Flunitrazepam wurde 1995 in die Schedule III umgruppiert.[58] Phenazepam (auch Fenazepam) wird außerhalb der Europäischen Union verwendet und befindet sich nicht in der UN-Konvention.[58]

Deutschland

Bis auf wenige Ausnahmen sind Benzodiazepine betäubungsmittelrechtlich geregelt.[59] In vielen Fällen sind jedoch benzodiazepinhaltige Arzneimittel bis zu bestimmten Höchstmengen von den Regelungen der Betäubungsmittel-Verschreibungs-Verordnung ausgenommen („ausgenommene Zubereitungen“) und können auf einem normalen Rezept verordnet werden. Der Gesetzgeber hat hierzu Höchstmengen pro abgeteilter Form (Tablette, Suppositorium, Ampulle, Volumeneinheit bei Tropfen) und/oder Höchstmengen pro Packung festgelegt. Diese Höchstmengen sind für jeden einzelnen Wirkstoff einzeln festgelegt (z. B. 10 mg pro abgeteilter Tabletten-Einheit für Diazepam) und ergeben sich aus der Anlage III zum BtMG. Mengen darüber hinaus erfordern ein BtM-Rezept.

Nordamerika

In den USA sind Benzodiazepine verschreibungspflichtig und als Schedule IV drugs nach dem Federal Controlled Substances Act eingestuft. Die am häufigsten verwendeten Benzodiazepine in den USA und Kanada sind Alprazolam und Diazepam, gefolgt von Clonazepam und Lorazepam.[60] Bei rund 1,25 Millionen Fällen, in denen Personen im Jahr 2011 in den USA aufgrund von Medikamentenmissbrauch in eine Notaufnahme kamen, waren in etwa 358.000 Fällen Benzodiazepine beteiligt, vorwiegend Alprazolam (123.750), Clonazepam (61.000), Lorazepam (43.000) und Diazepam (24.000).[61]

Singapur

In Singapur ist Nimetazepam als Class C controlled drug eingestuft.[62]

Literatur

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K. Janhsen, P. Roser, K. Hoffmann: The problems of long-term treatment with benzodiazepines and related substances. In: Deutsches Arzteblatt international. Band 112, Nummer 1–2, Januar 2015, S. 1–7, doi:10.3238/arztebl.2015.0001, PMID 25613443, PMC 4318457 (freier Volltext) (Review); dt. Fassung.
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Einzelnachweise

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2) Kerri Smith: Behandlung chronischer Schmerzen ohne Nebenwirkungen In: Der Tagesspiegel, Januar 2008.
3) WHO Model List (April 2013). (Nicht mehr online verfügbar.) Archiviert vom Original am 25. Dezember 2014; abgerufen am 5. April 2018.
4) [PDF] Schweizer Empfehlungen für die Angsttherapie - Free Download PDF. (nanopdf.com [PDF; abgerufen am 14. April 2018]).
5) Gustav Ehrhart/Heinrich Ruschig: Arzneimittel, 1968, Seite 426 f.
6) ePsy.de Psychopharmaka in der Praxis 2005.
7) D. Hellwinkel: Die systematische Nomenklatur der Organischen Chemie. 4. Auflage. Springer Verlag, Berlin, 1998, ISBN 3-540-63221-2.
8) American Psychiatric Association: Task Force on Benzodiazepine Dependency: Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse: a task force report of the American Psychiatric Association. American Psychiatric Pub, 1990, ISBN 0-89042-228-1.
9) Otto-Albrecht Neumüller (Hrsg.): Römpps Chemie-Lexikon. Band 2: Cm–G. 8. neubearbeitete und erweiterte Auflage. Franckh'sche Verlagshandlung, Stuttgart 1981, ISBN 3-440-04512-9, S. 930.
10) Otto-Albrecht Neumüller (Hrsg.): Römpps Chemie-Lexikon. Band 6: T–Z. 8. neubearbeitete und erweiterte Auflage. Franckh'sche Verlagshandlung, Stuttgart 1988, ISBN 3-440-04516-1, S. 4234.
11) E. Sigel, B. P. Lüscher: A closer look at the high affinity benzodiazepine binding site on GABAA receptors. In: Curr Top Med Chem. Band 11, Nr. 2, 2011, S. 241–246, PMID 21189125.
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13) Claus-Jürgen Estler, Harald Schmidt: Pharmakologie und Toxikologie. 6. Auflage. Schattauer Verlag, 2007, ISBN 978-3-7945-2295-8, S. 201–206.
14) Kerri Smith: Behandlung chronischer Schmerzen ohne Nebenwirkungen In: Der Tagesspiegel, Januar 2008.
15) Reinhard Larsen: Anästhesie. 8. Auflage. Elsevier, Urban & Fischer Verlag, 2006, ISBN 3-437-22501-4, S. 442.
16) Reinhard Larsen: Anästhesie und Intensivmedizin in Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie. (1. Auflage 1986) 5. Auflage. Springer, Berlin/ Heidelberg/ New York u. a. 1999, ISBN 3-540-65024-5, S. 24–26.
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18) Christopher L Sola and Co-Authors: Sedative, Hypnotic, Anxiolytic Use Disorders; Medscape, 2010
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58) European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA): Benzodiazepines.
Anlage II, Anlage III (verkehrsfähige Betäubungsmittel) zum BtMG.
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(Quelle: https://de.wikipedia.org/wiki/Benzodiazepine. Abgerufen am 29.12.2019)